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Signal Transducers and Activator of Transcription 3

511 バイト追加, 2012年9月17日 (月) 18:42
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 免疫系に作用するサイトカインとして同定された、IL-6ファミリーサイトカイン等が細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこる。その後、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。
 リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STAT3が自身のSH2(src homology 2)ドメインを介して会合、近接したJAKによりチロシンリン酸化(チロシン705)を受けることで活性化する<ref name="ref4"><pubmed> 9685167 </pubmed></ref>。チロシンリン酸化されたSTAT3分子はホモ二量体あるいは異なるSTATファミリー分子間でヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。JAK/STAT3経路はIL-6ファミリーやCNTF、IGF-1など多種類のサイトカインの刺激により活性化することが知られている1など複数のサイトカインの刺激により活性化することが知られている<ref name="ref5"><pubmed> 10486560 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 19023034 </pubmed></ref><ref name="ref7"><pubmed> 22772901 </pubmed></ref><ref name="ref8"><pubmed> 15048924 </pubmed></ref><ref name="ref9"><pubmed> 15998644 </pubmed></ref>。
== 神経系での働き①:脳内におけるアストロサイト分化誘導 ==
 STAT3二量体は転写活性化因子としてグリア線維酸性タンパク質glial fibrillary acidic protein (GFAP)のプロモーターに結合し、転写を促進する。GFAPはアストロサイトの指標であり、マウスの神経幹細胞Neural のプロモーターに結合し、転写を促進する。GFAPはアストロサイトで特異的に発現するたんぱく質であり、これまでマウスの神経幹細胞Neural stem cell(NSC)の培養系にIL-6ファミリーサイトカインの一種、LIFを添加し、JAK/STAT3経路を促進することでアストロサイトへの分化が増加することが明らかとなっているSTAT3経路を誘導することでアストロサイトへの分化を促進することが明らかとなっている<ref name="ref5" />。
 また、STAT3をシグナル経路下流の転写因子とするLIFなどのサイトカイン群と、smadをシグナル経路下流の転写因子とするBMP2などのサイトカイン群(TGF-βスーパーファミリー)の両者は別々の受容体システムを介し、互いに協調的にクロストークして相乗的アストロサイト分化誘導<ref name="ref10"><pubmed> 10205054 </pubmed></ref>することが明らかにされている。
== 神経系での働き②:神経幹細胞増殖制御 ==
 通常のSTAT3遺伝子欠損(ノックアウト, KO)は胎生致死に至るので、脳内におけるKOの影響は解析できないKO)マウスは胎生致死に至るので、マウス脳内におけるSTAT3 KOの影響は解析できない<ref name="ref11"><pubmed> 9108058 </pubmed></ref>。 そこで、神経系細胞特異的にSTAT3遺伝子を欠損(コンディショナルノックアウト, cKO)するトランスジェニックマウスを用いて、解析した結果、STAT3 cKOマウスの海馬歯状回において、NSCの数が、野生型マウスに比べ減少していることが明らかになった。このことから、ニューロンに対する栄養因子活性を有する毛様体神経栄養因子ciliary するトランスジェニックマウスを用いて解析した結果、STAT3 cKOマウスの海馬歯状回において、NSCの数が、野生型マウスに比べ減少していることが明らかになった。 またニューロンに対する栄養因子活性を有する毛様体神経栄養因子ciliary neurotrophic factor (CNTF)はサイトカイン受容体と結合し、下流のJAKは、gp130を介したシグナル伝達によりNSCの自己増殖を制御するという報告があり<ref name="ref12"><pubmed> 17311007 </pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed> 1542794 </pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed> 8390097 </pubmed></ref>、CNTF KOマウスの歯状回で、NSCの数が野生型マウスと比較して減少しているというSTAT3 cKOマウスと類似の結果が得られた。 これらのことから、CNTFはサイトカイン受容体と結合し、下流のJAK/STAT3経路を活性化することで、NSCの自己増殖を制御することが示されたSTAT3経路を活性化することで、NSCの自己増殖を制御することが示唆された<ref name="ref6" />。しかし詳細なメカニズムは明らかにされていない。
== 神経系での働き③:てんかん発作誘導性神経細胞死への保護作用 ==
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