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Signal Transducers and Activator of Transcription 3

122 バイト追加, 2012年9月24日 (月) 15:40
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 まず、にSTAT3の構造を示す。免疫系に作用するサイトカインとして同定されたIL-6ファミリーサイトカイン等は細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこる。その後、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。
 リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STAT3が自身のSH2(src homology 2)ドメインを介して会合、近接したJAKによりチロシンリン酸化(チロシン705)を受けることで活性化する<ref name="ref4"><pubmed> 9685167 </pubmed></ref>。チロシンリン酸化されたSTAT3分子はホモ二量体あるいは異なるSTATファミリー分子間でヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。JAK/STAT3経路はIL-6ファミリーやCNTF、IGF6ファミリーやinsulin-1など複数のサイトカインの刺激により活性化することが知られているlike growth factor-1 (IGF-1) など複数のサイトカインや増殖因子の刺激により活性化することが知られている<ref name="ref5"><pubmed> 10486560 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 19023034 </pubmed></ref><ref name="ref7"><pubmed> 22772901 </pubmed></ref><ref name="ref8"><pubmed> 15998644 </pubmed></ref>。
== 神経系での働き①:脳内におけるアストロサイト分化誘導 ==
== 神経系での働き②:神経幹細胞増殖制御 ==
 通常のSTAT3遺伝子欠損(ノックアウト, KO)マウスは胎生致死に至るので、マウス脳内におけるSTAT3 KOの影響は解析できないKO)マウスは発生の比較的初期に死に至るので、マウス脳内におけるSTAT3 KOの影響の解析は難しい<ref name="ref10"><pubmed> 9108058 </pubmed></ref>。
 そこで、神経系細胞特異的にSTAT3遺伝子を欠損(コンディショナルノックアウト, cKO)するトランスジェニックマウスを用いて解析した結果、STAT3 cKOマウスの海馬歯状回において、NSCの数が、野生型マウスに比べ減少していることが明らかになった。
 またニューロンに対する栄養因子活性を有する毛様体神経栄養因子ciliary neurotrophic factor (CNTF)は、gp130を介したシグナル伝達によりNSCの自己増殖を制御するという報告がありはIL-6ファミリーサイトカインの一因であり、gp130を介したシグナル伝達によりNSCの自己増殖を制御するという報告がなされている<ref name="ref11"><pubmed> 17311007 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 1542794 </pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed> 8390097 </pubmed></ref>、CNTF 。また、CNTF KOマウスの歯状回で、NSCの数が野生型マウスと比較して減少しているというSTAT3 cKOマウスと類似の結果が得られた。 これらのことから、CNTFはサイトカイン受容体と結合し、下流のJAKcKOマウスと類似の結果が得られたことから、CNTFはサイトカイン受容体と結合し、下流のJAK/STAT3経路を活性化することで、NSCの自己増殖を制御することが示唆された<ref name="ref6" />。しかし詳細なメカニズムは明らかにされていない。
== 神経系での働き③:てんかん発作誘導性神経細胞死への保護作用 神経系での働き③:てんかん発作誘導性神経細胞死における神経保護作用 ==
 生体マウスにおいて興奮性アミノ酸の一種、カイニン酸kainic acid (KA)投与によるてんかん誘導に際し、抗てんかん薬として知られるcarbamazepine (CBZ)を投与すると、海馬のCA3領域においてニューロンの死の割合がKA投与のみの個体に比べ、低いことが分かった。また、KAを投与すると、海馬のCA3領域においてニューロン死の割合がKA投与のみの個体に比べ、低いことが分かった。また、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質どちらにおいても上昇しており、リン酸化STAT3増加していた。加えて、神経保護タンパク質として知られているBCBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質どちらにおいても上昇しており、活性化を表すリン酸化STAT3の増加も見られている。加えて、神経保護タンパク質として知られているB-cell lymphoma-extra large (Bcl-xl)もまた、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロン内で発現レベルが高まっている上、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がBcl-xl遺伝子に直接結合し、発現制御を行う<ref name="ref14"><pubmed> 8390097 </pubmed></ref>という報告から、CBZのシグナルを受けてJAK/STAT3経路が活性化し、Bcl-xlなどの発現を誘導することで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆されたxlなどの高アポトーシス分子の発現を誘導することで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆されている<ref name="ref7" />。
== 神経系での働き④:脊髄損傷時の反応性アストロサイト分化誘導 ==
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