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== 受容体 == | == 受容体 == | ||
ノルアドレナリンはアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる（表）。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α<sub>1</sub>はG<sub>q</sub>、α<sub>2</sub>はG<sub>i</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>はG<sub>s</sub>と共役し、、異なるシグナル伝達を行う。Gqはphospho-lipase Cを活性化し、 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) の産生からIP3受容体を介して細胞内Ca<sup>2+</sup>の上昇を引き起こす。またdiacylglicerol (DAG) の産生を介してProtein kinase Cの活性化を引き起こす。G<sub>i</sub>、G<sub>s</sub>はそれぞれadenylate cyclaseを阻害、または活性化し、cAMPの産生の増減、そしてPKA活性の増減を引き起こす。 | ノルアドレナリンはアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる（表）。より細かくは、α<sub>1A</sub>-α<sub>1D</sub>、α<sub>2A</sub>-α<sub>2C</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α<sub>1</sub>はG<sub>q</sub>、α<sub>2</sub>はG<sub>i</sub>、β<sub>1</sub>-β<sub>3</sub>はG<sub>s</sub>と共役し、、異なるシグナル伝達を行う。Gqはphospho-lipase Cを活性化し、 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) の産生からIP3受容体を介して細胞内Ca<sup>2+</sup>の上昇を引き起こす。またdiacylglicerol (DAG) の産生を介してProtein kinase Cの活性化を引き起こす。G<sub>i</sub>、G<sub>s</sub>はそれぞれadenylate cyclaseを阻害、または活性化し、cAMPの産生の増減、そしてPKA活性の増減を引き起こす。 | ||
中枢神経系において、ノルアドレナリンは主にα<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>、そしてβ<sub>1</sub>受容体を介して作用する。。海馬神経細胞において、β1受容体の活性化はCa2+依存性K+チャンネルを阻害し、afterhyperpolarizationを減少させ、結果的にシナプス入力依存的な発火を亢進させる（PMID: 2873241, 6300681）。この作用はcAMPを介している（PMID: 8274274）。さらに、β受容体は海馬におけるシナプス長期増強（LTP）をポジティブに調節する（PMID: 6311345, 20043991）。そのメカニズムとして、樹上突起状のA型K+チャンネルの不活性化によるbackpropagationの促進が考えられている（PMID: 9914302, 12077183）。また、SK型K+チャンネルの活性化やグルタミン酸受容体のリン酸化の可能性も指摘されている（PMID: 20043991）。前頭前野では、α1、α2、そしてβ1受容体が異なる働きを示すことが示唆されている（PMID: 17303246）。<br> | 中枢神経系において、ノルアドレナリンは主にα<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>、そしてβ<sub>1</sub>受容体を介して作用する。。海馬神経細胞において、β1受容体の活性化はCa2+依存性K+チャンネルを阻害し、afterhyperpolarizationを減少させ、結果的にシナプス入力依存的な発火を亢進させる（PMID: 2873241, 6300681）。この作用はcAMPを介している（PMID: 8274274）。さらに、β受容体は海馬におけるシナプス長期増強（LTP）をポジティブに調節する（PMID: 6311345, 20043991）。そのメカニズムとして、樹上突起状のA型K+チャンネルの不活性化によるbackpropagationの促進が考えられている（PMID: 9914302, 12077183）。また、SK型K+チャンネルの活性化やグルタミン酸受容体のリン酸化の可能性も指摘されている（PMID: 20043991）。前頭前野では、α1、α2、そしてβ1受容体が異なる働きを示すことが示唆されている（PMID: 17303246）。<br> | ||
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末梢神経系において、ノルアドレナリンはα<sub>1</sub>およびβ<sub>1</sub>アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。（アドレナリンは、低濃度ではβ<sub>1</sub>およびβ<sub>2</sub>アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα<sub>1</sub>を介した作用が主となる。） | |||
心筋において、β1受容体はGsを介してadenylate cyclaseの活性化、cAMPの産生、PKAの活性化が引き起こす。さらに、cyclic nucleotideがhyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated (HCN) channelに直接結合し、チャンネル活性を亢進し、心筋の興奮性を高める (PMID 20156590, 18953682)。また、PKAによりL型電位依存性カルシウムチャンネルや、筋小胞体リアノジン受容体がリン酸化されて活性化し、細胞内のカルシウム濃度が上昇、結果的に心筋の興奮性を亢進する。この時A-kinase anchoring protein (AKAP)が受容体とPKAの相互作用を手助けする（PMID 20156590, 9687361）。また、内向き整流性カリウムチャンネルの一種であるslowly activated K channels (IKs) もPKAのリン酸化を受け、活性化する（PMID 20156590）。これにより、心拍数が増加した時でも、心臓の拡張期の時間が適切に調節されると考えられる。アドレナリンによるα2受容体の活性化は、Giを介して上記β1受容体と逆の効果がある。 | |||
心筋において、β1受容体はGsを介してadenylate cyclaseの活性化、cAMPの産生、PKAの活性化が引き起こす。さらに、cyclic nucleotideがhyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated (HCN) channelに直接結合し、チャンネル活性を亢進し、心筋の興奮性を高める (PMID 20156590, 18953682)。また、PKAによりL型電位依存性カルシウムチャンネルや、筋小胞体リアノジン受容体がリン酸化されて活性化し、細胞内のカルシウム濃度が上昇、結果的に心筋の興奮性を亢進する。この時A-kinase anchoring protein (AKAP)が受容体とPKAの相互作用を手助けする（PMID 20156590, 9687361）。また、内向き整流性カリウムチャンネルの一種であるslowly activated K channels (IKs) もPKAのリン酸化を受け、活性化する（PMID 20156590）。これにより、心拍数が増加した時でも、心臓の拡張期の時間が適切に調節されると考えられる。アドレナリンによるα2受容体の活性化は、Giを介して上記β1受容体と逆の効果がある。 | |||
平滑筋において、ノルアドレナリンα1受容体の活性化は、Gqを介してphospholipaseの活性化、inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)とdiacylglycerolの産生、IP3受容体の活性化による細胞内カルシウムストアからのカルシウム放出、myosin-light chain kinaseの活性化、そして結果的に筋収縮を引き起こす(<ref>'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>) (PMID: 11096123)。<br>逆に、アドレナリンによるβ2受容体の活性化は、Gsを介してPKAの活性化、MLCKのリン酸化による抑制の結果、筋弛緩をもたらすと考えられる(<ref>'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>)（PMID: 6259152）。<br> | 平滑筋において、ノルアドレナリンα1受容体の活性化は、Gqを介してphospholipaseの活性化、inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)とdiacylglycerolの産生、IP3受容体の活性化による細胞内カルシウムストアからのカルシウム放出、myosin-light chain kinaseの活性化、そして結果的に筋収縮を引き起こす(<ref>'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>) (PMID: 11096123)。<br>逆に、アドレナリンによるβ2受容体の活性化は、Gsを介してPKAの活性化、MLCKのリン酸化による抑制の結果、筋弛緩をもたらすと考えられる(<ref>'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>)（PMID: 6259152）。<br> | ||
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! style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Adrenergic antagonist|アンタゴニスト]] | ! style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Adrenergic antagonist|アンタゴニスト]] | ||
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| style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Α1 adrenergic receptor|α | | style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Α1 adrenergic receptor|α<sub>1</sub>]]:<br>[[wikipedia:Alpha-1A adrenergic receptor|A]], [[wikipedia:Alpha-1B adrenergic receptor|B]], [[wikipedia:Alpha-1D adrenergic receptor|D]]<sup>†</sup> | ||
| style="white-space:nowrap" | [[ノルアドレナリン]] > [[アドレナリン]] >> [[イソプレナリン]] | | style="white-space:nowrap" | [[ノルアドレナリン]] > [[アドレナリン]] >> [[イソプレナリン]] | ||
| [[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]収縮 | | [[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]収縮 | ||
| [[Gq alpha subunit|G<sub>q</sub>]]: [[ホスホリパーゼC]] (PLC) 活性化により[[イノシトール3リン酸]]と[[ジアシルグリセロール]]、細胞内[[カルシウム]]の上昇 | | [[Gq alpha subunit|G<sub>q</sub>]]: [[ホスホリパーゼC]] (PLC) 活性化により[[イノシトール3リン酸]]と[[ジアシルグリセロール]]、細胞内[[カルシウム]]の上昇 | ||
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''([[wikipedia:Alpha-adrenergic agonist| | ''([[wikipedia:Alpha-adrenergic agonist|α1アゴニスト]])'' | ||
*[[ノルアドレナリン]] | *[[ノルアドレナリン]] | ||
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''([[wikipedia:Alpha-1 blocker| | ''([[wikipedia:Alpha-1 blocker|α1アンタゴニスト]])'' | ||
*[[アルフゾシン]] | *[[アルフゾシン]] | ||
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| [[Gs alpha subunit|G<sub>s</sub>]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇 | | [[Gs alpha subunit|G<sub>s</sub>]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇 | ||
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''([[wikipedia:Beta1-adrenergic agonist| | ''([[wikipedia:Beta1-adrenergic agonist|β1アゴニスト]])'' | ||
*[[ドブタミン]] | *[[ドブタミン]] | ||
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''([[wikipedia:ja:交感神経β受容体遮断薬| | ''([[wikipedia:ja:交感神経β受容体遮断薬|β1アンタゴニスト]])'' | ||
*[[メトプロロール]] | *[[メトプロロール]] | ||
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| [[Gs alpha subunit|G<sub>s</sub>]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇 ([[Gi alpha subunit|Gi]]と共役することもある) | | [[Gs alpha subunit|G<sub>s</sub>]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇 ([[Gi alpha subunit|Gi]]と共役することもある) | ||
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''([[wikipedia:ja:交感神経β2受容体作動薬| | ''([[wikipedia:ja:交感神経β2受容体作動薬|β2アゴニスト]])'' | ||
*[[サルブタモール]] | *[[サルブタモール]] | ||
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''([[wikipedia:ja:交感神経β受容体遮断薬| | ''([[wikipedia:ja:交感神経β受容体遮断薬|β2アンタゴニスト]])'' | ||
*[[ブトキサミン]] | *[[ブトキサミン]] | ||
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== 主たる投射系 == | |||
中枢神経系<br> 脳におけるノルアドレナリン作動性の神経細胞群は、主に髄質(medulla)（延髄でしょうか？）、橋(pons)に存在し、A1-A7に分けられている。 | |||
*'''A1'''、'''A2'''：A1は髄質の腹外側に位置し、A2は背側に位置する。共に視床下部に上行性投射をし、ホルモン循環器系やホルモン内分泌系の調節を行う。 | |||
*'''A5'''、'''A7'''：橋の腹外側に位置し、脊髄へ投射し、自律神経反射や、痛覚の調節を行う。 | |||
*'''A6'''：青斑核（locus ceruleus）と呼ばれる。橋の背側に位置し、最も主要なノルアドレナリン作動性神経細胞の核である。青斑核からは、大脳皮質、視床、視床下部、小脳、中脳、脊髄、など脳のほぼ全域にわたって投射している（図2：Moore and Bloom, 1979 (PMID756202）より許可を得て改変）。 | |||
<br> 自律神経系のうちの交感神経系では、節後神経細胞がノルアドレナリン作動性であり、脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、ノルアドレナリン性の出力を内臓器官に与える。その結果、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。 | |||
== [[Image:NEprojection.jpg|thumb|400px|図2 青斑核からのノルアドレナリン投射経路]]中枢神経系におけるノルアドレナリンの機能 == | |||
1. 覚醒状態との関係<br> 青斑核は古くから覚醒状態に関係していると考えられてきた。1949年、Guiseppe MoruzziとHorace Magounは青斑核を含む脳幹部（紋様体）を刺激すると大脳皮質の脳波が様々に変化することを見いだし（Moruzzi, PMID: 18421835）、この部位が脳の覚醒に関係することが示唆された。ラット青斑核神経細胞の発火頻度は、覚醒－睡眠のサイクルに応じて変化し、また継続中の行動を中断するような場合に上昇する（PMID 7346592, 6771765）。その後の研究により、ノルアドレナリンは他の重要な機能を持つことが明らかとなってきた（下記）。 | |||
2. 感覚入力の調節<br>ノルアドレナリンは、他の神経伝達物質による感覚入力の情報処理を修飾する。サルの聴覚野にノルアドレナリンを投与すると、聴覚刺激に対する応答のS/N比が亢進する、すなわち自発的活動（ノイズ）が減少するが、感覚入力依存的活動は維持される（Foote, 1975; PMID: 234774）。ラットの体性感覚野（7349980）や海馬（Segal 1976; PMID 178411）にても同様の報告がなされている。さらに、発火の応答速度や同期性が向上することがラット体性感覚野（Lecas 2004; 15128405）や嗅皮質(Bouret 2002; 12492432)で報告されている。 | |||
3. 注意<br>α2アドレナリン受容体のアゴニストであるclonidineを低濃度で局所的に投与すると、軸索終末の自己受容体を介してノルアドレナリンの放出が減少する。この方法を用いて、ラットにて上行性のノルアドレナリン投射を低下させると、注意を必要とする前頭前野依存的な行動試験の成績が低下するPMID: 15830223。サルでは低濃度のclonidineにより認知機能が低下するが、高濃度では逆に認知機能が亢進し、特に老齢のサルで効果が認められた（2999977, 17303246）。この効果は前頭前野におけるHyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated (HCN) channelsの活性化によると報告されている（17448997）。ヒトにおいてもclonidineは覚醒状態に依存した効果を示し、視覚的注意に依存する作業を向上させる（10600416）。 | |||
5. 記憶<br>記憶の固定におけるノルアドレナリンの働きは、主に行動薬理学的実験により明らかになってきた。ノルアドレナリンは扁桃体や海馬において他の神経伝達物質やホルモンなどと相互作用し、長期記憶の形成を促進する（18704369）。また、ノルアドレナリンはβ受容体を介して、記憶固定における遅いステージに関与していると報告されている（10327234, 15254217）。<br>記憶の想起においてもノルアドレナリンが関与している。ラットにおいて、ノルアドレナリン放出の促進や青斑核の電気刺激により記憶の想起が促進される（3345434, 2543356）。ドーパミンβ水酸化酵素のコンディショナル・ノックアウトマウスを用いた研究でも記憶の想起におけるノルアドレナリンの関与が示されている（15066288）。<br> 心的外傷後ストレス障害（PTSD）においてもノルアドレナリンが関わると考えられる（17354267）。PTSDに使用される薬剤clonidineはα2受容体のアゴニスト、prazosinはα1受容体のアンタゴニストである。PTSDの患者が、当該の出来事を想起し表出する際には、ノルアドレナリンが大量に放出される（17354267）。β受容体が記憶の再固定（reconsolidation）に関与するとの知見から、PTSDの治療にβ受容体の阻害が試みられている（16891611, 18410917, 17588604）。<br> | |||
== 抗うつ薬とノルアドレナリン == | == 抗うつ薬とノルアドレナリン == | ||