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Signal Transducers and Activator of Transcription 3

181 バイト追加, 2012年11月22日 (木) 11:38
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== 神経系での働き③:てんかん発作誘導性神経細胞死における神経保護作用 ==
 生体マウスにおいて興奮性アミノ酸の一種、カイニン酸kainic  成体マウスにおいて興奮性アミノ酸の一種、カイニン酸kainic acid (KA)投与によるてんかん誘導に際し、抗てんかん薬として知られるcarbamazepine (CBZ)を投与すると、海馬のCA3領域においてニューロン死の割合がKA投与のみの個体に比べ、低いことが分かった。また、KAを投与すると、海馬のCA3領域において、ニューロン死の割合がKA投与のみの個体に比べ低いことが分かった。また、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質どちら においても上昇しており、活性化を表すリン酸化STAT3の増加も見られている。加えて、神経保護タンパク質として知られているBCBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質、においても上昇しており、活性化を表すチロシンリン酸化STAT3の増加も見られている。加えて、神経保護タンパク質として知られているB-cell lymphoma-extra large (Bcl-xl) もまた、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロン内で発現レベルが高まっている上、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がBclCBZ投与マウスのCA3ニューロン内で発現レベルが高まっている上、CT-xl遺伝子に直接結合し、発現制御を行う1の刺激によってSTAT3とSTAT1のヘテロ二量体がBcl-xl遺伝子に直接結合し、発現制御を行うという報告<ref><pubmed> 8390097 10866494 </pubmed></ref>という報告から、CBZのシグナルを受けてJAKから、CBZのシグナルを受けてJAK/STAT3経路が活性化し、Bcl-xlなどの高アポトーシス分子の発現を誘導することで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆されているxlなどの抗アポトーシス分子の発現を誘導することで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆されている<ref name="ref2" />。炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子tumor 。しかし、CBZシグナルがどのようなメカニズムでJAK/STAT3経路が活性化しているかはいまだ明らかになっていない。炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子tumor necrosis factor-α (TNF-α)は神経疾患、または炎症反応中の脳で、神経細胞毒性を持ち<ref><pubmed> 7507336 </pubmed></ref>、高濃度添加によりニューロン死が観察された。TNF-αのシグナルはgp130を介し、JAK/STAT3経路で伝達される<ref><pubmed> 12817006 </pubmed></ref>。対して、インスリン様成長因子insulin-like growth factor-1 (IGF-1)は頭部外傷など、脳内の炎症反応により多量に発現し、神経保護を行う<ref><pubmed> 9246719 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14568359 </pubmed></ref>。そして、IGF-1はTNF-α添加により誘導されるニューロン死を阻害することが明らかになった。この神経保護効果は、JAK/STAT3経路がIGF-1により活性化し、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がサイトカイン抑制シグナル分子supressors of cytokine signaling 3 (SOCS-3)の転写を誘導し、発現したSOCS-3がJAKによって活性化された信号伝達鎖のリン酸化チロシン残基を脱リン酸化する、という負のフィードバック制御によりSTAT3の活性化を阻害、TNF-αシグナルを抑制し神経細胞死を阻害するためだと考えられる(図4)<ref name="ref3" /><ref><pubmed> 10070253 </pubmed></ref>。
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