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英語名 monoaminergic systems
[[Image:4MA fig1.jpg|thumb|200px|'''図.モノアミン神経伝達物質''']]


 [[モノアミン]]とは[[ドーパミン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[アドレナリン]]、[[セロトニン]]、[[ヒスタミン]]などの[[神経伝達物質]]の総称である。いずれの神経伝達物質も一つのアミノ基が2つの炭素鎖により[[wikipedia:ja:芳香環|芳香環]]につながる化学構造を有する。[[wikipedia:ja:霊長類|霊長類]]、[[wikipedia:ja:齧歯類|齧歯類]]ではモノアミン含有神経細胞の細胞体は[[脳幹]]部にあり、ほぼ脳全体に[[神経軸索]]を投射するため、モノアミン神経系(モノアミン系)は広汎投射神経系としての特徴を有する。モノアミンのうち、精神疾患と特に密接な関連があるノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンについて以下に解説する。(アドレナリン系については[[アドレナリン]]の項目、ヒスタミン系については、[[モノアミン]]の項目を参照。)
英語名 monoamine
 
 [[モノアミン]]とは[[ドーパミン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[アドレナリン]]、[[セロトニン]]、[[ヒスタミン]]などの[[神経伝達物質]]の総称である。いずれの神経伝達物質も一つのアミノ基が2つの炭素鎖により[[wikipedia:ja:芳香環|芳香環]]につながる化学構造を有する。[[wikipedia:ja:霊長類|霊長類]]、[[wikipedia:ja:齧歯類|齧歯類]]ではモノアミン含有神経細胞の細胞体は[[脳幹]]部にあり、ほぼ脳全体に[[神経軸索]]を投射するため、モノアミン神経系(モノアミン系)は広汎投射神経系としての特徴を有する。


==モノアミンとは==
==モノアミンとは==


 神経科学において、モノアミンとは、主に[[セロトニン]]([[wikipedia:ja:インドール|インドール]]アミンの一種)、および[[ドーパミン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[アドレナリン]](この3つは[[カテコールアミン]]の一種)を主に指す。また、[[ヒスタミン]]もモノアミン神経伝達物質の一種である。これらは神経系において、[[神経伝達物質]]または[[神経修飾物質]](neuromodulator)として働く。主要な共通する特徴は以下の通りである。  
 神経科学において、モノアミンとは、主にセロトニン([[wikipedia:ja:インドール|インドール]]アミンの一種)、およびドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン(この3つはカテコールアミンの一種)を主に指す。また、[[ヒスタミン]]もモノアミン神経伝達物質の一種である。これらは神経系において、[[神経伝達物質]]または[[神経修飾物質]](neuromodulator)として働く。主要な共通する特徴は以下の通りである。  


=== 構造 ===
=== 構造 ===
[[Image:4MA fig1.jpg|thumb|200px|'''図.モノアミン神経伝達物質''']]
 アミノ基 を一つ持つ(図)。セロトニンはインドール基をもつので、インドールアミンといえる。またドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンはカテコール基をもつので、カテコールアミンとも呼ばれる。  
 アミノ基 を一つ持つ(図)。セロトニンはインドール基をもつので、インドールアミンといえる。またドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンはカテコール基をもつので、カテコールアミンとも呼ばれる。  


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 モノアミンの代謝分解においては、[[モノアミン酸化酵素]](monoamine oxidase, MAO)が共通して重要な酵素である。MAOはモノアミンの[[アミノ基]]を[[アルデヒド基]]に酸化する。MAOは[[ミトコンドリア]]外膜に局在し、細胞内のノルアドレナリン(再取込みされたものを含む)の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref6"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref6" />。  
 モノアミンの代謝分解においては、[[モノアミン酸化酵素]](monoamine oxidase, MAO)が共通して重要な酵素である。MAOはモノアミンの[[アミノ基]]を[[アルデヒド基]]に酸化する。MAOは[[ミトコンドリア]]外膜に局在し、細胞内のノルアドレナリン(再取込みされたものを含む)の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref6"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref6" />。  


===神経調節因子としての機能 ===
===神経修飾因子としての機能 ===


 モノアミン神経伝達物質は脳・神経機能を「修飾(modulate)」すると言われる。すなわち、例えば代表的な神経伝達物質である[[グルタミン酸]]は、[[イオンチャンネル]]型[[グルタミン酸受容体]]を介して速い神経興奮を引き起こし、また短期・長期の可塑性を示す([[シナプス可塑性]])。一方、モノアミン神経伝達物質は、神経細胞の興奮性やシナプス可塑性を様々な経路を介して調節し、脳機能に影響を与えると考えられている。  
 モノアミン神経伝達物質は脳・神経機能を「修飾(modulate)」すると言われる。すなわち、例えば代表的な神経伝達物質である[[グルタミン酸]]は、[[イオンチャンネル]]型[[グルタミン酸受容体]]を介して速い神経興奮を引き起こし、また短期・長期の可塑性を示す([[シナプス可塑性]])。一方、モノアミン神経伝達物質は、神経細胞の興奮性やシナプス可塑性を様々な経路を介して調節し、脳機能に影響を与えると考えられている。  
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=== 合成・代謝===  
=== 合成・代謝===  


 ノルアドレナリンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]からドーパミンを経由して合成される。[[チロシン水酸化酵素]]が律速段階で、ノルアドレナリン合成はノルアドレナリン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前[[ノルアドレナリン受容体]]([[自己受容体]]、[[α2アドレナリン受容体|α<sub>2</sub>アドレナリン受容体]])刺激によって抑制される。ノルアドレナリンは[[モノアミン酸化酵素]](MAO)と[[カテコールO-メチル基転移酵素]](COMT)により主たる代謝産物である[[3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (MHPG)まで代謝される。  
 ノルアドレナリンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]からドーパミンを経由して合成される。[[チロシン水酸化酵素]]が律速段階で、ノルアドレナリン合成はノルアドレナリン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前[[ノルアドレナリン受容体]]([[自己受容体]]、[[α2アドレナリン受容体|α<sub>2</sub>アドレナリン受容体]])刺激によって抑制される。ノルアドレナリンはMAOと[[カテコールO-メチル基転移酵素]](COMT)により主たる代謝産物である[[3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (MHPG)まで代謝される。  


=== 放出の制御===  
=== 放出の制御===  
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=== 合成・代謝 ===  
=== 合成・代謝 ===  


 ドーパミンの前駆物質であるチロシンは[[wikipedia:ja:必須アミノ酸|必須アミノ酸]]ではなく、食物からタンパク質として摂取される他、体内で必須アミノ酸である[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]から変換される。チロシン水酸化酵素がドーパミン合成の律速段階である。ドーパミン合成はドーパミン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前ドーパミン受容体(自己受容体、D2受容体)刺激によって抑制される。ドーパミンはモノアミン酸化酵素(MAO)とカテコール-O-メチル基転移酵素 (COMT)により主たる代謝産物である[[ホモバニリン酸]] (HVA)まで代謝される。
 ドーパミンの前駆物質であるチロシンは[[wikipedia:ja:必須アミノ酸|必須アミノ酸]]ではなく、食物からタンパク質として摂取される他、体内で必須アミノ酸である[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]から変換される。チロシン水酸化酵素がドーパミン合成の律速段階である。ドーパミン合成はドーパミン作動性神経のインパルス量に依存し、さらにシナプス前[[ドーパミン受容体]](自己受容体、D2受容体)刺激によって抑制される。ドーパミンはMAOとCOMTにより主たる代謝産物である[[ホモバニリン酸]] (HVA)まで代謝される。


=== 放出の制御 ===  
=== 放出の制御 ===  
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 [[ストレス]]、[[運動]]などのドーパミン作動性神経のインパルス流量を増やす刺激により、シナプス小胞からシナプス間隙へのドーパミン放出が促進され、細胞外ドーパミン濃度は増加する。ストレスでは中脳皮質ドーパミン系が特に活発化し、運動では黒質線条体ドーパミン系が特に活発化する。いったん放出されたドーパミンは側坐核や線条体では主としてドーパミン作動性神経の神経終末にある[[ドーパミン・トランスポーター]](以前はドーパミン取り込み部位と呼ばれていた)というタンパク質により神経終末に再取り込みされ、シナプス間隙のドーパミン濃度は調節されている。[[ドーパミン再取り込み阻害薬]](抗うつ薬の[[ブプロピオン]]、[[ナルコレプシー]]の治療薬である[[メチルフェニデート]]、試薬の[[GBR12909]]、[[麻薬]]の[[コカイン]]、[[メタンフェタミン]]などがドーパミン再取り込み阻害作用を有する)やドーパミン放出促進薬(メタンフェタミン、メチルフェニデート)は前述した3つのドーパミン投射系(黒質線条体、中脳皮質、中脳辺縁系)で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。特にメタンフェタミンによるドーパミン増加作用はブプロピオンに比べると顕著であり、ブプロピオンによる増加が2〜3倍程度なのに対して、メタンフェタミンによる増加は10〜20倍までになる。また、[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]] (SSRI)である[[セルトラリン]]も弱いながらドーパミン再取り込み阻害作用を有する。  
 [[ストレス]]、[[運動]]などのドーパミン作動性神経のインパルス流量を増やす刺激により、シナプス小胞からシナプス間隙へのドーパミン放出が促進され、細胞外ドーパミン濃度は増加する。ストレスでは中脳皮質ドーパミン系が特に活発化し、運動では黒質線条体ドーパミン系が特に活発化する。いったん放出されたドーパミンは側坐核や線条体では主としてドーパミン作動性神経の神経終末にある[[ドーパミン・トランスポーター]](以前はドーパミン取り込み部位と呼ばれていた)というタンパク質により神経終末に再取り込みされ、シナプス間隙のドーパミン濃度は調節されている。[[ドーパミン再取り込み阻害薬]](抗うつ薬の[[ブプロピオン]]、[[ナルコレプシー]]の治療薬である[[メチルフェニデート]]、試薬の[[GBR12909]]、[[麻薬]]の[[コカイン]]、[[メタンフェタミン]]などがドーパミン再取り込み阻害作用を有する)やドーパミン放出促進薬(メタンフェタミン、メチルフェニデート)は前述した3つのドーパミン投射系(黒質線条体、中脳皮質、中脳辺縁系)で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。特にメタンフェタミンによるドーパミン増加作用はブプロピオンに比べると顕著であり、ブプロピオンによる増加が2〜3倍程度なのに対して、メタンフェタミンによる増加は10〜20倍までになる。また、[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]] (SSRI)である[[セルトラリン]]も弱いながらドーパミン再取り込み阻害作用を有する。  


 三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、SNRIなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬の投与は、黒質線条体系と中脳辺縁系の神経終末領域の細胞外ドーパミン濃度には影響しないが、中脳皮質系(前頭前野など)の細胞外ドーパミン濃度を増加させることが1990年代に発見された。これらの抗うつ薬はドーパミン再取り込み阻害作用を有さないのに、ドーパミン再取り込み阻害薬のように前頭前野で細胞外ドーパミン濃度を増やすことは興味深く、それまで抗うつ薬の作用機序から見逃されていた点であった。
 [[三環系抗うつ薬]]、[[四環系抗うつ薬]]、[[SNRI]]などのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬の投与は、黒質線条体系と中脳辺縁系の神経終末領域の細胞外ドーパミン濃度には影響しないが、中脳皮質系([[前頭前野]]など)の細胞外ドーパミン濃度を増加させることが1990年代に発見された。これらの抗うつ薬はドーパミン再取り込み阻害作用を有さないのに、ドーパミン再取り込み阻害薬のように前頭前野で細胞外ドーパミン濃度を増やすことは興味深く、それまで抗うつ薬の作用機序から見逃されていた点であった。


 その作用機序としては以下の2つの機序が考えられる。
 その作用機序としては以下の2つの機序が考えられる。
#ノルアドレナリン作動性神経からノルアドレナリンがシナプス間隙に放出されるときに、[[wikipedia:ja:前駆物質|前駆物質]]であるドーパミンも一緒に放出される、
#ノルアドレナリン作動性神経からノルアドレナリンがシナプス間隙に放出されるときに、[[wikipedia:ja:前駆物質|前駆物質]]であるドーパミンも一緒に放出される、
#ノルアドレナリン作動性神経とドーパミン作動性神経(側坐核、線条体以外では前頭前野に投射している)から放出されるドーパミンはドーパミン・トランスポーターのみならず、ノルアドレナリン・トランスポーターからも神経細胞内に再取り込みされるため、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与によりドーパミンのノルアドレナリン・トランスポーターへの取り込みが阻害される。
#ノルアドレナリン作動性神経とドーパミン作動性神経([[側坐核]]、[[線条体]]以外では前頭前野に投射している)から放出されるドーパミンはドーパミン・トランスポーターのみならず、ノルアドレナリン・トランスポーターからも神経細胞内に再取り込みされるため、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与によりドーパミンのノルアドレナリン・トランスポーターへの取り込みが阻害される。


 以上の2つの機序に加えて、前頭前野ではドーパミン作動性神経に比べて、ノルアドレナリン作動性神経の神経終末が比較的多いという解剖学的特徴が寄与して、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与により前頭前野細胞外ドーパミン濃度が増加すると考えられる。一方、線条体や側坐核では、ドーパミン作動性神経の神経終末のほうがノルアドレナリン作動性神経の神経終末よりも圧倒的に多く、細胞外のドーパミンはほとんどドーパミン作動性神経終末にあるドーパミン・トランスポーターにより取り込まれる。  
 以上の2つの機序に加えて、前頭前野ではドーパミン作動性神経に比べて、ノルアドレナリン作動性神経の神経終末が比較的多いという解剖学的特徴が寄与して、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬投与により前頭前野細胞外ドーパミン濃度が増加すると考えられる。一方、線条体や側坐核では、ドーパミン作動性神経の神経終末のほうがノルアドレナリン作動性神経の神経終末よりも圧倒的に多く、細胞外のドーパミンはほとんどドーパミン作動性神経終末にあるドーパミン・トランスポーターにより取り込まれる。  
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=== 神経解剖 ===
=== 神経解剖 ===
 ヒスタミン作動性神経細胞は、[[視床下部]]の[[tuberomammillary nucleus]]に存在する。投射は脳の広範囲に及ぶ。
 ヒスタミン作動性神経細胞は、[[視床下部]]の[[隆起乳頭体核]]に存在する。投射は脳の広範囲に及ぶ。


=== 受容体 ===
=== 受容体 ===


 [[ヒスタミン受容体]]はH1からH4型が存在し、そのうちH1、H2、H3が脳で発現している。
 [[ヒスタミン受容体]]はH1からH4型が存在し、そのうちH1、H2、H3が脳で発現している。
 
==関連項目==


== 参考文献  ==
== 参考文献  ==

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