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低親和性神経成長因子受容体 (ソースを閲覧)

2012年12月6日 (木) 00:07時点における版

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　低親和性神経成長因子受容体 (p75)は、Johnsonらにより、神経栄養因子NGFの受容体として配列が同定された <ref><pubmed> 3022937 </pubmed></ref>。神経栄養因子とは、神経系において[[細胞増殖]]や[[分化]]の調節といった神経栄養作用を示す、構造や遺伝子配列の類似した液性因子である。哺乳類には、NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5の4種類の神経栄養因子が存在し、Trkとp75の2種類の受容体を介して、神経系の細胞生存、細胞死、増殖、分化、軸索伸長といった多彩な作用を発揮する。Trk受容体には[[TrkA]]、[[TrkB]]、[[TrkC]]があり、各々の神経栄養因子は、特異的なTrk受容体に結合する。p75は全ての神経栄養因子と低親和性 (Kd = 10<sup>-9</sup> M)に結合する (図2)。多くの神経系の細胞において、p75はTrk受容体と共発現しており、リガンド依存性にも、非依存性にもTrk受容体と結合する。p75はTrk受容体とのヘテロ二量体の形成により、神経栄養因子と高親和性(Kd = 10<sup>-11</sup> M)に結合するようになると考えられている。
　低親和性神経成長因子受容体 (p75)は、Johnsonらにより、神経栄養因子NGFの受容体として配列が同定された <ref><pubmed> 3022937 </pubmed></ref>。神経栄養因子とは、神経系において[[細胞増殖]]や[[分化]]の調節といった神経栄養作用を示す、構造や遺伝子配列の類似した液性因子である。哺乳類には、NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5の4種類の神経栄養因子が存在し、Trkとp75の2種類の受容体を介して、神経系の細胞生存、細胞死、増殖、分化、軸索伸長といった多彩な作用を発揮する。Trk受容体には[[TrkA]]、[[TrkB]]、[[TrkC]]があり、各々の神経栄養因子は、特異的なTrk受容体に結合する。p75は全ての神経栄養因子と低親和性 (Kd = 10<sup>-9</sup> M)に結合する (図2)。多くの神経系の細胞において、p75はTrk受容体と共発現しており、リガンド依存性にも、非依存性にもTrk受容体と結合する。p75はTrk受容体とのヘテロ二量体の形成により、神経栄養因子と高親和性(Kd = 10<sup>-11</sup> M)に結合するようになると考えられている。
　一方、神経栄養因子は前駆体から合成される。神経栄養因子前駆体が、[[トランスゴルジネットワーク]]で転換酵素による切断を受けて、C末端から活性型神経栄養因子を生じる。神経栄養因子前駆体は、細胞外に分泌される神経栄養因子のうち40~60%を占めることから、それ自体が生理作用を有すると考えられており、[[proNGF]]が[[交感神経]]細胞や[[オリゴデンドロサイト]]などのp75を発現する細胞において、細胞死を誘導することが示された。p75は神経栄養因子前駆体と高親和性 (Kd = ~2x10<sup>-10</sup> M)に結合し、細胞死を誘導する。一方、Trk受容体は神経栄養因子前駆体に対して、低親和性 (Kd = ~2x10<sup>-8</sup> M)である <ref name="ref3"><pubmed> 11729324 </pubmed></ref>。


==構造==
==構造==
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　腫瘍壊死因子(tumour necrosis factor, TNF)受容体スーパーファミリーに属する。（編集コメント：サブタイプや選択的スプライス型の有無など御記述ください）
　腫瘍壊死因子(tumour necrosis factor, TNF)受容体スーパーファミリーに属する。（編集コメント：サブタイプや選択的スプライス型の有無など御記述ください）
　全長のp75タンパク質とともに、少量ではあるが、4つのcystein rich repeatのうち3つを欠いたp75 short isoform (s-p75)も存在する。s-p75は、神経栄養因子と結合しないが、Trk受容体や狂犬病ウイルス糖タンパク質との結合能は保持されている。


==発現==
==発現==
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　（編集コメント：組織発現、細胞内発現パタンなどについて御記述ください）
　（編集コメント：組織発現、細胞内発現パタンなどについて御記述ください）


==活性調節==
==神経系での機能  ==


　神経栄養因子は前駆体から合成される。神経栄養因子前駆体が、[[トランスゴルジネットワーク]]で転換酵素による切断を受けて、C末端から活性型神経栄養因子を生じる。神経栄養因子前駆体は、細胞外に分泌される神経栄養因子のうち40~60%を占めることから、それ自体が生理作用を有すると考えられており、[[proNGF]]が[[交感神経]]細胞や[[オリゴデンドロサイト]]などのp75を発現する細胞において、細胞死を誘導することが示された。p75は神経栄養因子前駆体と高親和性 (Kd = ~2x10<sup>-10</sup> M)に結合し、細胞死を誘導する。一方、Trk受容体は神経栄養因子前駆体に対して、低親和性 (Kd = ~2x10<sup>-8</sup> M)である <ref name="ref3"><pubmed> 11729324 </pubmed></ref>。
　Trk受容体は細胞生存や軸索伸長など細胞に対して正の機能を調節するのに対し、p75は細胞死や細胞生存の調節、軸索伸長の制御など、正と負両方の調節を行う。他にも、シュワン細胞の遊走、[[ミエリン]]形成、[[シナプス]]形成の制御や、感覚神経機能、[[カルシウム]]流入の調節などの機能を示す。p75の下流では[[JNK]]、[[p53]]、[[NF-κB]]、[[TRAFs]]、[[SC-1]]、[[Rho]]、[[Rac]]などの分子が、多様な機能の制御に関わっている。


==神経系での機能  ==
=== 細胞死誘導===
====ニューロトロフィンと細胞死====
　p75は細胞内にDeath domainを有することから、細胞死を誘導する。当初、p75の強制発現により、細胞死が誘導され、NGF投与により抑制されることが示された。研究が進み、p75は神経栄養因子との結合によっても、細胞死を誘導することが示された。培養オリゴデンドロサイトはp75を発現しており、培養液中にNGFを添加すると細胞死が誘導される <ref><pubmed> 8878481 </pubmed></ref>。in vivoの実験において、最初にp75を介したリガンド依存性の細胞死が示されたのは、発生期の[[wikipedia:ja:鳥類|鳥類]][[網膜]]神経細胞である <ref><pubmed> 8774880 </pubmed></ref>。中和[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]を用いてNGFやp75の活性を阻害すると、[[プログラム細胞死]]が抑制されたことから、内在性のNGFが網膜神経細胞死におけるプログラム細胞死を誘導することが示された。


　Trk受容体は細胞生存や軸索伸長など細胞に対して正の機能を調節するのに対し、p75は細胞死や細胞生存の調節、軸索伸長の制御など、正と負両方の調節を行う。他にも、シュワン細胞の遊走、[[ミエリン]]形成、[[シナプス]]形成の制御や、感覚神経機能、カルシウム流入の調節などの機能を示す。p75の下流では[[JNK]]、[[p53]]、[[NF-κB]]、[[TRAFs]]、[[SC-1]]、[[Rho]]、[[Rac]]などの分子が、多様な機能の制御に関わっている。
　NGFだけでなく、BDNFもまた、p75を介して神経細胞死を誘導する。[[交感神経細胞]]の培養系では、低濃度のNGF、[[wikipedia:ja:塩化カリウム|KCl]]で細胞生存が維持されるが、BDNFにより細胞死が誘導される(この細胞では、BDNFによるTrk受容体の活性化が誘導されない)。bdnf-/-マウス、p75-/-マウスの交感神経細胞は、WTに比べ、細胞死が抑制されることが示された。また、BDNF-/-マウスの交感神経細胞は、WTに比べ、細胞数が増加していることが示された。これらの結果から、内在性のBDNFも、p75を介した神経細胞死を誘導することが明らかになった。


=== 細胞死の誘導  ===
　神経栄養因子前駆体もp75と結合して細胞死を誘導する。神経栄養因子前駆体は、成熟神経栄養因子よりも低濃度でp75に結合し、細胞死を誘導する <ref name="ref3" />。一方、Trk受容体に対する神経栄養因子の前駆体の親和性は、成熟神経栄養因子ほど高くない。神経栄養因子前駆体は、[[sortilin]]を介して、p75と結合する。sortilinは、分子量約95 kDaで、[[Vps10-domain]]を有する。sortilinは[[脳]]、[[脊髄]]、[[wikipedia:ja:筋|筋]]など様々な組織で発現している。神経栄養因子前駆体は、p75を介してアポトーシスを誘導するが、p75を発現する全ての細胞が神経栄養因子前駆体に反応するわけではない。sortilinがp75と共受容体を形成することが、神経栄養因子前駆体によるアポトーシスの誘導に必要である。sortilinとp75の両者を発現する[[上頸神経節]]神経細胞や[[wikipedia:ja:血管平滑筋|血管平滑筋]]細胞(SM-11)では、proNGFの投与で細胞死が誘導される。


　p75は細胞内にDeath domainを有することから、細胞死を誘導する。当初、p75の強制発現により、細胞死が誘導され、NGF投与により抑制されることが示された。研究が進み、p75は神経栄養因子との結合によっても、細胞死を誘導することが示された。培養オリゴデンドロサイトはp75を発現しており、培養液中にNGFを添加すると細胞死が誘導される <ref><pubmed> 8878481 </pubmed></ref>。in vivoの実験において、最初にp75を介したリガンド依存性の細胞死が示されたのは、発生期の[[wikipedia:ja:鳥類|鳥類]][[網膜]]神経細胞である <ref><pubmed> 8774880 </pubmed></ref>。中和[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]を用いてNGFやp75の活性を阻害すると、[[プログラム細胞死]]が抑制されたことから、内在性のNGFが網膜神経細胞死におけるプログラム細胞死を誘導することが示された。細胞死誘導機構として、p75の下流でJNK/p53/[[Bax]]経路の活性化が報告されている。NGFだけでなく、BDNFもまた、p75を介して神経細胞死を誘導する。[[交感神経細胞]]の培養系では、低濃度のNGF、[[wikipedia:KCl|KCl]]で細胞生存が維持されるが、BDNFにより細胞死が誘導される(この細胞では、BDNFによるTrk受容体の活性化が誘導されない)。bdnf-/-マウス、p75-/-マウスの交感神経細胞は、WTに比べ、細胞死が抑制されることが示された。また、BDNF-/-マウスの交感神経細胞は、WTに比べ、細胞数が増加していることが示された。これらの結果から、内在性のBDNFも、p75を介した神経細胞死を誘導することが明らかになった。
　p75は神経栄養因子以外のリガンドとも結合する。神経毒性を示す[[プリオン]]ペプチドPrPや[[beta-amyloid]]と結合する。これらのペプチドはp75との結合を介して、細胞死を誘導する。また、p75は、[[wikipedia:ja:狂犬病ウイルス|狂犬病ウイルス]]の[[wikipedia:ja:エンベロープ|エンベロープ]]上の糖タンパク質と結合し、ウイルス受容体としても働く。


　神経栄養因子の結合により、p75の下流では、様々な[[シグナル伝達]]経路が活性化される。代表的なものに、[[JNK経路]]がある。JNKの下流で、[[c-jun]]の[[リン酸化]]、p53、[[Bad]]、[[Bim]]の活性化、[[ミトコンドリア]]へのBaxの移行と[[チトクロームc]]の放出、[[カスパーゼ]]の活性化を介して神経細胞死が誘導される。さらに、JNKは[[Fasリガンド]] の発現を誘導し、[[Fas受容体]]の活性化を介して神経細胞死を誘導する。
====細胞死のシグナル伝達====
 
　細胞死誘導機構として、p75の下流でJNK/p53/[[Bax]]経路の活性化が報告されている。JNKの下流で、[[c-jun]]の[[リン酸化]]、p53、[[Bad]]、[[Bim]]の活性化、[[ミトコンドリア]]へのBaxの移行と[[チトクロームc]]の放出、[[カスパーゼ]]の活性化を介して神経細胞死が誘導される。さらに、JNKは[[Fasリガンド]] の発現を誘導し、[[Fas受容体]]の活性化を介して神経細胞死を誘導する。


　p75自体は触媒活性を持たないが、様々な[[アダプタータンパク質]]と結合し、下流シグナルを活性化する。p75のアダプタータンパク質である[[neurotrophin receptor interacting factor]] ([[NRIF]])、[[neurotrophin associated cell death executor]] ([[NADE]])、[[neurotrophin receptor interacting melanoma-associated antigen homolog|neurotrophin receptor interacting melanoma-associated antigen (MAGE) homolog]] ([[NRAGE]])、[[TNF receptor associated factors]] ([[TRAFs]])は、単独で或いは協調して、JNK経路を活性化することで、p75依存性の細胞死を促進する。NRIFは組織全体に発現する[[zinc fingerタンパク質]]である。NRIF-/-マウスでは、網膜神経細胞におけるプログラム細胞死が抑制される。細胞死抑制の程度がp75-/-マウスやNGF-/-マウスと同程度であることから、p75がNRIFを介して細胞死を誘導することが推察される。
　p75自体は触媒活性を持たないが、様々な[[アダプタータンパク質]]と結合し、下流シグナルを活性化する。p75のアダプタータンパク質である[[neurotrophin receptor interacting factor]] ([[NRIF]])、[[neurotrophin associated cell death executor]] ([[NADE]])、[[neurotrophin receptor interacting melanoma-associated antigen homolog|neurotrophin receptor interacting melanoma-associated antigen (MAGE) homolog]] ([[NRAGE]])、[[TNF receptor associated factors]] ([[TRAFs]])は、単独で或いは協調して、JNK経路を活性化することで、p75依存性の細胞死を促進する。NRIFは組織全体に発現する[[zinc fingerタンパク質]]である。NRIF-/-マウスでは、網膜神経細胞におけるプログラム細胞死が抑制される。細胞死抑制の程度がp75-/-マウスやNGF-/-マウスと同程度であることから、p75がNRIFを介して細胞死を誘導することが推察される。
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　JNK経路の活性化以外によっても、p75を介した細胞死が誘導される。内在性にp75を発現する交感神経細胞において、NGF除去により、p75の活性化を介した細胞死が誘導される <ref><pubmed> 9852160 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 10894779 </pubmed></ref>。この系では、p53ファミリーに属する[[p73]]が主要な役割を果たすと考えられている。発生期の神経細胞ではp73のtruncated isoform([[deltaN-p73]])が発現しているが、NGF除去により細胞死が誘導されるときには、その発現が減少していることが示された。NGF除去やp53強制発現により、細胞死が誘導されるが、このとき、deltaN-p73を発現させることで細胞死が抑制される。また、p73の全てのisoformを欠損したp73-/-マウスでは、発生期における交感神経の細胞死が有為に増加する。以上から、deltaN-p73が発生期におけるp75を介した細胞死を抑制することが示唆される。
　JNK経路の活性化以外によっても、p75を介した細胞死が誘導される。内在性にp75を発現する交感神経細胞において、NGF除去により、p75の活性化を介した細胞死が誘導される <ref><pubmed> 9852160 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 10894779 </pubmed></ref>。この系では、p53ファミリーに属する[[p73]]が主要な役割を果たすと考えられている。発生期の神経細胞ではp73のtruncated isoform([[deltaN-p73]])が発現しているが、NGF除去により細胞死が誘導されるときには、その発現が減少していることが示された。NGF除去やp53強制発現により、細胞死が誘導されるが、このとき、deltaN-p73を発現させることで細胞死が抑制される。また、p73の全てのisoformを欠損したp73-/-マウスでは、発生期における交感神経の細胞死が有為に増加する。以上から、deltaN-p73が発生期におけるp75を介した細胞死を抑制することが示唆される。
　神経栄養因子前駆体もp75と結合して細胞死を誘導する。神経栄養因子前駆体は、成熟神経栄養因子よりも低濃度でp75に結合し、細胞死を誘導する <ref name="ref3" />。一方、Trk受容体に対する神経栄養因子の前駆体の親和性は、成熟神経栄養因子ほど高くない。神経栄養因子前駆体は、[[sortilin]]を介して、p75と結合する。sortilinは、分子量約95 kDaで、[[Vps10-domain]]を有する。sortilinは[[脳]]、[[脊髄]]、[[wikipedia:ja:筋|筋]]など様々な組織で発現している。神経栄養因子前駆体は、p75を介してアポトーシスを誘導するが、p75を発現する全ての細胞が神経栄養因子前駆体に反応するわけではない。sortilinがp75と共受容体を形成することが、神経栄養因子前駆体によるアポトーシスの誘導に必要である。sortilinとp75の両者を発現する[[上頸神経節]]神経細胞や[[wikipedia:ja:血管平滑筋|血管平滑筋]]細胞(SM-11)では、proNGFの投与で細胞死が誘導される。
　p75は神経栄養因子以外のリガンドとも結合する。神経毒性を示す[[プリオン]]ペプチドPrPや[[beta-amyloid]]と結合する。これらのペプチドはp75との結合を介して、細胞死を誘導する。また、p75は、[[wikipedia:ja:狂犬病ウイルス|狂犬病ウイルス]]の[[wikipedia:ja:エンベロープ|エンベロープ]]上の糖タンパク質と結合し、ウイルス受容体としても働く。
　全長のp75タンパク質とともに、少量ではあるが、4つのcystein rich repeatのうち3つを欠いたp75 short isoform (s-p75)も存在する。s-p75は、神経栄養因子と結合しないが、Trk受容体や狂犬病ウイルス糖タンパク質との結合能は保持されている。


=== 細胞生存 ===
=== 細胞生存 ===
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=== 軸索伸長の制御  ===
=== 軸索伸長の制御  ===


　p75は神経細胞死、細胞生存以外にも軸索伸長の制御を担うことが知られている。p75exonIII-/-マウスでは、交感神経と感覚神経の投射に異常が認められている <ref><pubmed> 8128229 </pubmed></ref>。野生型の成体マウスでは、上頸神経節から[[松果体]]への交感神経が投射しているが、p75exonIII-/-マウスでは、交感神経の投射が阻害されている。[[wikipedia:ja:汗腺|汗腺]]への交感神経の投射も阻害されている。これは、発生期における軸索伸長の異常が原因であると推察されている。また、このマウスでは、視床から大脳皮質への投射が障害されていることも示されている <ref><pubmed> 11978834 </pubmed></ref>。この投射経路は、発生期にsubplateの軸索を足場として利用すると考えられているが、p75exonIII-/-マウスでは、subplateの成長円錐が異常な形態(フィロポディアの減少)を示している。また、p75exonIII-/-マウスでは、subplateの軸索の一部が異常な投射を示している。これらの結果から、p75はin vivoで軸索の投射や伸長を制御することが示唆される。
　p75は神経細胞死、細胞生存以外にも軸索伸長の制御を担うことが知られている。p75 exon III -/-マウスでは、交感神経と感覚神経の投射に異常が認められている <ref><pubmed> 8128229 </pubmed></ref>。野生型の成体マウスでは、上頸神経節から[[松果体]]への交感神経が投射しているが、p75 exon III-/-マウスでは、交感神経の投射が阻害されている。[[wikipedia:ja:汗腺|汗腺]]への交感神経の投射も阻害されている。これは、発生期における軸索伸長の異常が原因であると推察されている。また、このマウスでは、視床から大脳皮質への投射が障害されていることも示されている <ref><pubmed> 11978834 </pubmed></ref>。この投射経路は、発生期にsubplateの軸索を足場として利用すると考えられているが、p75exonIII-/-マウスでは、subplateの成長円錐が異常な形態(フィロポディアの減少)を示している。また、p75exonIII-/-マウスでは、subplateの軸索の一部が異常な投射を示している。これらの結果から、p75はin vivoで軸索の投射や伸長を制御することが示唆される。


　内在性にp75を発現しているが、TrkAを発現していない[[wikipedia:ja:ニワトリ胚|ニワトリ胚]]の繊毛神経細胞において、NGF刺激により軸索伸長が促進される。この分子機構として、p75によるRhoの活性制御が示されている。[[低分子量Gタンパク質]]の一種であるRhoファミリーは、[[アクチン]]骨格系を制御する因子で、RhoA、Rac、Cdc42などが含まれる。活性型であるGTP結合型RhoAは軸索伸長を抑制する。p75はRhoAと結合し、RhoAの活性を誘導するが、NGFがp75に結合すると、RhoAの活性が抑制され、神経突起の伸展が促進されることが示されている <ref><pubmed> 10595511 </pubmed></ref>。p75によるRhoAの不活性化には、[[cAMP]]-[[PKA]]シグナルが関与している。神経栄養因子がp75に結合すると、細胞内cAMP濃度が上昇し、cAMP-dependent protein kinase (PKA)が活性化される。p75はPKAによるリン酸化を受けて、RhoAを含む様々な分子が集積している[[脂質ラフト]]に移行し、下流へのシグナル伝える <ref><pubmed> 12682012 </pubmed></ref>。
　内在性にp75を発現しているが、TrkAを発現していない[[wikipedia:ja:ニワトリ胚|ニワトリ胚]]の繊毛神経細胞（編集コメント：これで正しいかご確認ください）において、NGF刺激により軸索伸長が促進される。この分子機構として、p75によるRhoの活性制御が示されている。[[低分子量Gタンパク質]]の一種であるRhoファミリーは、[[アクチン]]骨格系を制御する因子で、RhoA、Rac、Cdc42などが含まれる。活性型であるGTP結合型RhoAは軸索伸長を抑制する。p75はRhoAと結合し、RhoAの活性を誘導するが、NGFがp75に結合すると、RhoAの活性が抑制され、神経突起の伸展が促進されることが示されている <ref><pubmed> 10595511 </pubmed></ref>。p75によるRhoAの不活性化には、[[cAMP]]-[[PKA]]シグナルが関与している。神経栄養因子がp75に結合すると、細胞内cAMP濃度が上昇し、cAMP-dependent protein kinase (PKA)が活性化される。p75はPKAによるリン酸化を受けて、RhoAを含む様々な分子が集積している[[脂質ラフト]]に移行し、下流へのシグナル伝える <ref><pubmed> 12682012 </pubmed></ref>。


　一方で、p75はミエリンによる軸索伸長阻害にも関与することが報告されている。p75-/-マウスでは、通常は軸索の伸長が制限されるミエリンに富んだ領域であっても、異常な軸索伸長が観察されている <ref><pubmed> 10234043 </pubmed></ref>。ミエリンに含まれる軸索伸長阻害因子として、[[myelin associated glycoprotein]] ([[MAG]])、[[Nogo]]、[[oligodendrocyte glycoprotein]] ([[OMgp]]) などが存在する。これらの因子は構造は異なれど、全てNogo受容体 (NgR)に結合することが知られている。NgRは[[GPIアンカー型タンパク質]]で細胞内ドメインを持たない。そこで、p75がNgRと結合し、これらのミエリン由来軸索再生阻害因子のシグナルを細胞内に伝達する役割を担うことが明らかになった。この下流の分子機構には、p75を介したRhoの活性化が関与している。細胞内でRhoの活性は[[Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor]] ([[Rho-GDI]])との結合により抑制されている。p75はRhoとRho-GDIの結合を解離することでRhoの活性化を誘導し、軸索伸長を阻害することが示されている <ref><pubmed> 12692556 </pubmed></ref>。  
　一方で、p75はミエリンによる軸索伸長阻害にも関与することが報告されている。p75-/-マウスでは、通常は軸索の伸長が制限されるミエリンに富んだ領域であっても、異常な軸索伸長が観察されている <ref><pubmed> 10234043 </pubmed></ref>。ミエリンに含まれる軸索伸長阻害因子として、[[myelin associated glycoprotein]] ([[MAG]])、[[Nogo]]、[[oligodendrocyte glycoprotein]] ([[OMgp]]) などが存在する。これらの因子は構造は異なれど、全てNogo受容体 (NgR)に結合することが知られている。NgRは[[GPIアンカー型タンパク質]]で細胞内ドメインを持たない。そこで、p75がNgRと結合し、これらのミエリン由来軸索再生阻害因子のシグナルを細胞内に伝達する役割を担うことが明らかになった。この下流の分子機構には、p75を介したRhoの活性化が関与している。細胞内でRhoの活性は[[Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor]] ([[Rho-GDI]])との結合により抑制されている。p75はRhoとRho-GDIの結合を解離することでRhoの活性化を誘導し、軸索伸長を阻害することが示されている <ref><pubmed> 12692556 </pubmed></ref>。  
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