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エストロゲン受容体にはERαとERβとがあり、これらは独立した遺伝子から産生される（スプライシングバリアントではない）。ER受容体はリガンドフリーの状態でも核内に存在するが、リガンドと結合するとダイマーを形成して標的遺伝子の転写調節領域に結合する。ERはエストロゲン応答配列(estrogen response element: ERE)にダイレクトに結合する以外にも、AP-1やCRE様配列にもインダイレクトに作用し遺伝子発現を調節することが知られる。ERの標的遺伝子としてはプロラクチン、オボアルブミン、IGF-1、TFF-1/pS2、cathepsin D、c-Myc, cyclin D1等が知られる。エストロゲンによるプロラクチン遺伝子の発現調節はEREによるものであるが、オボアルブミンやIGF-1遺伝子の発現調節はAP-1によるものであることが報告されており、発現調節のメカニズムにおいては遺伝子ごとの詳細な解析が必要とされる。 | エストロゲン受容体にはERαとERβとがあり、これらは独立した遺伝子から産生される（スプライシングバリアントではない）。ER受容体はリガンドフリーの状態でも核内に存在するが、リガンドと結合するとダイマーを形成して標的遺伝子の転写調節領域に結合する。ERはエストロゲン応答配列(estrogen response element: ERE)にダイレクトに結合する以外にも、AP-1やCRE様配列にもインダイレクトに作用し遺伝子発現を調節することが知られる。ERの標的遺伝子としてはプロラクチン、オボアルブミン、IGF-1、TFF-1/pS2、cathepsin D、c-Myc, cyclin D1等が知られる。エストロゲンによるプロラクチン遺伝子の発現調節はEREによるものであるが、オボアルブミンやIGF-1遺伝子の発現調節はAP-1によるものであることが報告されており、発現調節のメカニズムにおいては遺伝子ごとの詳細な解析が必要とされる。 | ||
エストロゲン受容体のノンゲノミック作用はミリ秒から数分でおこり、従来のゲノミックな作用機序とは異なる。免疫電顕の研究から従来のERαおよびERβが細胞膜や細胞質に分布し、視床下部や海馬の神経細胞では樹上突起のスパインや軸索終末にも存在することが報告されている。特に、海馬神経細胞においてはエストロゲンのシグナル伝達にcaveolinタンパク質が重要な働きをしており、ERαおよびERβが膜に存在することを示唆している<ref><pubmed>18670908</pubmed></ref>。一方、従来のERαやERβではなく、GPCRの１つであるGPR30がノンゲノミック作用を示すことが報告されている。さらに、遺伝子は未だにクローニングされていないが、ER-XおよびGq-coupled membrane ER(Gq-mER)などもエストロゲン膜受容体の可能性が示されている。これら膜受容体の作用機序としては、ERα、ERβおよびER-XはMAPK系を介して、またGPR30やGq-mERはGタンパク質を介して作用する。さらに、エストロゲンはNMDA受容体やAMPA受容体に作用することも報告されている<ref><pubmed>11744083</pubmed></ref>。 | |||
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=====プロゲステロン===== | =====プロゲステロン===== | ||
プロゲステロンの受容体はプロゲステロン受容体(PR)である。PRにはPR-BとPR-Aの２つのアイソフォームが存在し、これらは同一遺伝子から産生され、PR-AはPR-BのN末端のアミノ酸が164個欠落したものである。PR-Bはリガンドの非存在下では細胞質と核の両方に分布するが、PR-Aはリガンド非存在下でも核内に局在し、いずれも標的遺伝子の転写を調節する。さらに、PR-Bは膜シグナル伝達分子であるc-Srcを代表とするSrc family tyrosine kinase (SFK)と相互作用し、SFKを活性化することによりその下流のMAPKへシグナルを伝達することが報告されている | プロゲステロンの受容体はプロゲステロン受容体(PR)である。PRにはPR-BとPR-Aの２つのアイソフォームが存在し、これらは同一遺伝子から産生され、PR-AはPR-BのN末端のアミノ酸が164個欠落したものである。PR-Bはリガンドの非存在下では細胞質と核の両方に分布するが、PR-Aはリガンド非存在下でも核内に局在し、いずれも標的遺伝子の転写を調節する。さらに、PR-Bは膜シグナル伝達分子であるc-Srcを代表とするSrc family tyrosine kinase (SFK)と相互作用し、SFKを活性化することによりその下流のMAPKへシグナルを伝達することが報告されている<ref><pubmed>15242342</pubmed></ref>。 | ||
標的遺伝子として、fumarylacetoacetate, prolactin, Sox17 (Rubel et al., Mol Endocrinol, 2012)などが知られる<ref><pubmed>22638070</pubmed></ref>。 | |||