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== カルシニューリンとは == | == カルシニューリンとは == | ||
1978年にKleeらが初めて精製し<ref><pubmed>201280</pubmed></ref>、ホスホジエステラーゼの調節サブユニットとして報告し、calcineurinと名付けられたが、その後1982年にCohenらによって脱リン酸化酵素であると同定された<ref><pubmed>6279434</pubmed></ref> | 1978年にKleeらが初めて精製し<ref><pubmed>201280</pubmed></ref>、ホスホジエステラーゼの調節サブユニットとして報告し、calcineurinと名付けられたが、その後1982年にCohenらによって脱リン酸化酵素であると同定された<ref><pubmed>6279434</pubmed></ref>。哺乳類細胞においてCa<sup>2+</sup>により活性化される唯一の脱リン酸化酵素であり、脳神経系に豊富に発現する。進化的には、酵母からハエ・哺乳類に至るまで保存されている。 | ||
== ドメイン構造 == | == ドメイン構造 == | ||
カルシニューリンは 触媒サブユニットであるCalcineurin A (57-59 kDa)と、修飾サブユニットであれるCalcineurin B (19-20 kDa)からなる。それぞれ、3種（PPP3CA, PPP3CB, and PPP3CC）と2種（PPP3R1, PPP3R2）の遺伝子にコードされる。PPP3R2はtestes特異的発現とされているが、その他はubiquitousに発現する。PPP3CCもtestes特異的とされていたが、脳における発現が確認されている。ラット脳内ではPPP3CAの方がPPP3CBよりも豊富に発現している。 Calcineurin A は、N末端より、触媒ドメイン・Calcineurin B結合ドメイン・CaM結合ドメイン・自己抑制ドメイン（AID）からなる。触媒ドメインはPP2Aと49%、PP1と39%という高い相同性を持つ。Calcineurin | カルシニューリンは 触媒サブユニットであるCalcineurin A (57-59 kDa)と、修飾サブユニットであれるCalcineurin B (19-20 kDa)からなる。それぞれ、3種（PPP3CA, PPP3CB, and PPP3CC）と2種（PPP3R1, PPP3R2）の遺伝子にコードされる。PPP3R2はtestes特異的発現とされているが、その他はubiquitousに発現する。PPP3CCもtestes特異的とされていたが、脳における発現が確認されている。ラット脳内ではPPP3CAの方がPPP3CBよりも豊富に発現している。 Calcineurin A は、N末端より、触媒ドメイン・Calcineurin B結合ドメイン・CaM結合ドメイン・自己抑制ドメイン（AID）からなる。触媒ドメインはPP2Aと49%、PP1と39%という高い相同性を持つ。Calcineurin Bはカルモジュリンと相同性があり、4つのCa<sup>2+</sup>結合ドメインであるEF-handを有し、Ｎ末端にミリストイル化を受ける。Calcineurin Bの1つのCa<sup>2+</sup>結合ドメインは高親和性で(Kd = 10<sup>-7</sup> M)、その他は低親和性（Kd = 0.5 ~ 1 uM）であるが、カルモジュリンと異なり、Calcineurin BはEDTA存在下でもCalcineurin A に結合する。 | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
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== 酵素活性 == | == 酵素活性 == | ||
カルシニューリンの活性中心には、phosphataseコンセンサス配列であるDXH(X)n GDXXDR(X)m GNHD/E | カルシニューリンの活性中心には、phosphataseコンセンサス配列であるDXH(X)n GDXXDR(X)m GNHD/E を含む。活性中心にはFe<sup>3+</sup>とZn<sup>2+</sup>（錯体）が含まれる。酵素の活性化にはCalcineurin BとCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合を必要とする。CaMKなどのCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性リン酸化酵素との類似性から、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合により自己抑制ドメイン(AID)が外れるなどの構造変化に基づく活性化メカニズムが唱えられている。 カルモジュリンによる、Ca<sup>2+</sup>依存的な酵素活性化は協同的である。（ヒル係数 = 2.8 - 3）<ref><pubmed>8204620</pubmed></ref> | ||
== 阻害剤 == | == 阻害剤 == | ||
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=== 長期可塑性 === | === 長期可塑性 === | ||
CaM存在下で活性化に必要なCa<sup>2+</sup>濃度は 数百nM (CaM濃度に依存) の領域であり、&alphaCaMKIIなどのCa<sup>2+</sup>依存性酵素よりも親和性が高いためにLismanらによりLTDへの関与が示唆され<ref><pubmed>2556718</pubmed></ref>,それに合致する電気生理のデータも得られているが、必ずしもこの説を擁護する報告ばかりではない。以下は、LTDを引き起こすメカニズムの例である。<ref><pubmed>11433371</pubmed></ref> | |||
・PP1の活性を抑制するInhibitor-1 (I-1) / DARPP-32のPKAによるリン酸化サイト（PP1の抑制作用に必須）を脱リン酸化することにより、間接的にPP1の活性を制御する。 | ・PP1の活性を抑制するInhibitor-1 (I-1) / DARPP-32のPKAによるリン酸化サイト（PP1の抑制作用に必須）を脱リン酸化することにより、間接的にPP1の活性を制御する。 | ||
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=== 転写制御 === | === 転写制御 === | ||
AKAP150 (human AKAP79) | AKAP150 (human AKAP79) により、Ca<sup>2+</sup>チャネルの近傍にアンカリングされ<ref><pubmed>7528941</pubmed></ref>、カルシウム上昇に伴い、転写因子NFATcの脱リン酸化による核移行・転写活性化を促す。また、CREBのコファクターであるCRTCを脱リン酸化し、CREBの活性を増強する。 | ||
=== 小胞の内在化 === | === 小胞の内在化 === | ||
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=== アルツハイマー病 === | === アルツハイマー病 === | ||
カルシニューリンは直接、或いは間接的にGSK3&betaやtauのリン酸化状態を制御するとされる。 また、アストロサイトと神経細胞において、A&betaによるカルシニューリンとNFATのシグナリングに不調をきたすことが細胞毒性をひきおこす一因となる。 | |||
== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||
脱リン酸化酵素 カルモジュリン | 脱リン酸化酵素 カルモジュリン Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性キナーゼ (CaMK) PP1 PP2A LTP/LTD immunophilin | ||
<references /> | <references /> | ||
（執筆者：野中 美応、担当編集委員：尾藤 晴彦） | （執筆者：野中 美応、担当編集委員：尾藤 晴彦） | ||