「コフィリン」の版間の差分

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英語名:cofilin  
英語名:cofilin  


 コフィリンは、1980年代にニワトリやブタの脳の抽出液から[[アクチン]]線維の脱重合を促進する蛋白質として同定、精製された<ref><pubmed>6893966</pubmed></ref><ref><pubmed>6894753</pubmed></ref><ref name="ref1"><pubmed>6509022</pubmed></ref>。コフィリンは、単量体アクチン(G-アクチン)、アクチン線維(F-アクチン)に結合し、F-アクチンを切断・脱重合する活性をもつ20 kDaのアクチン結合蛋白質である。生存に必須であり、酵母からヒトまで高度に保存されている。コフィリンは、F-アクチンのターンオーバーを促進することで細胞のアクチン骨格のダイナミクスを生み出す働きを持ち、細胞内の基本的なアクチン骨格の制御因子の一つである<ref name="ref2"><pubmed>17338919</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>20133134</pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed>21850706</pubmed></ref>。また、様々な細胞内シグナル分子によって活性が制御されアクチン骨格の時空間的な再構築に寄与する<ref name="ref3" /><ref name="ref5"><pubmed>23153585 </pubmed></ref>。  
 コフィリンは、1980年代に[[wikipedia:ja:|ニワトリ]]や[[wikipedia:ja:|ブタ]]の脳の抽出液から[[アクチン]]線維の脱重合を促進するタンパク質として同定、精製された<ref><pubmed>6893966</pubmed></ref><ref><pubmed>6894753</pubmed></ref><ref name="ref1"><pubmed>6509022</pubmed></ref>。コフィリンは、単量体アクチン(G-アクチン)、アクチン線維(F-アクチン)に結合し、F-アクチンを切断・脱重合する活性をもつ20 kDaのアクチン結合タンパク質である。生存に必須であり、[[wikipedia:ja:|酵母]]から[[wikipedia:ja:|ヒト]]まで高度に保存されている。コフィリンは、F-アクチンのターンオーバーを促進することで細胞のアクチン骨格のダイナミクスを生み出す働きを持ち、細胞内の基本的なアクチン骨格の制御因子の一つである<ref name="ref2"><pubmed>17338919</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>20133134</pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed>21850706</pubmed></ref>。また、様々な[[細胞内シグナル分子]]によって活性が制御されアクチン骨格の時空間的な再構築に寄与する<ref name="ref3" /><ref name="ref5"><pubmed>23153585 </pubmed></ref>。  


== 構造  ==
== 構造  ==


 コフィリンは、単量体アクチン(G-アクチン)、アクチン線維(F-アクチン)に結合し、F-アクチンを切断・脱重合する活性をもつ166残基、20 kDaの蛋白質である。5本のβシートをコアに4本のαへリックス構造が球状の構造を囲む球状の構造をしており[http://pfam.sanger.ac.uk/family/PF00241]、アクチン分子のサブドメイン1と3の間の溝に結合する。配列における相同性は認められないが、F-アクチンの切断とキャッピング活性をもつゲルゾリンファミリーと類似した立体構造をとる<ref><pubmed>8674111</pubmed></ref><ref><pubmed>12207032</pubmed></ref><ref><pubmed>14627701</pubmed></ref><ref name="ref4" />。  
 コフィリンは、単量体アクチン(G-アクチン)、アクチン線維(F-アクチン)に結合し、F-アクチンを切断・脱重合する活性をもつ166残基、20 kDaのタンパク質である。5本のβシートをコアに4本のαへリックス構造が球状の構造を囲む球状の構造をしており[http://pfam.sanger.ac.uk/family/PF00241]、アクチン分子のサブドメイン1と3の間の溝に結合する。配列における相同性は認められないが、F-アクチンの切断とキャッピング活性をもつゲルゾリンファミリーと類似した立体構造をとる<ref><pubmed>8674111</pubmed></ref><ref><pubmed>12207032</pubmed></ref><ref><pubmed>14627701</pubmed></ref><ref name="ref4" />。  


== サブファミリー  ==
== サブファミリー  ==


 コフィリンは種間で高く保存され、ヒトでは同じ機能をもつファミリーとして非筋肉型コフィリン(別名n-cofilin, cofilin-1)、筋肉型コフィリン(別名m-cofilin, cofilin-2)、Actin depolymerizing factor (ADF)(別名デストリン(Destrin))の3種類が存在する<ref name="ref2" /><ref name="ref4" />。これら3種類の蛋白質はほぼ同じ働きであるが、コフィリンはpH依存的にF-アクチンの脱重合活性が変化し、ADFの活性はpH変化の影響を受けにくいことが報告されている<ref><pubmed>4055781</pubmed></ref><ref><pubmed>15170350</pubmed></ref>。 コフィリンの構造と類似したドメイン(ADF-Hドメイン)を有するスーパーファミリーとして、Glia maturation factor (GMF), Twifilin, Abp1/Drebrin, Cactosinの4種が各々サブファミリーを形成している。これらの中でコフィリンと同様にアクチンの脱重合活性を持つことが報告されているものはTwinfilinだけである。また、GMF以外はF-アクチンとの結合能を持つ。GMFはArp2/3複合体に結合する(図1)<ref name="ref4" /><ref><pubmed>20517925</pubmed></ref>。  
 コフィリンは種間で高く保存され、ヒトでは同じ機能をもつファミリーとして非筋肉型コフィリン(別名n-cofilin, cofilin-1)、筋肉型コフィリン(別名m-cofilin, cofilin-2)、Actin depolymerizing factor (ADF)(別名デストリン(Destrin))の3種類が存在する<ref name="ref2" /><ref name="ref4" />。これら3種類のタンパク質はほぼ同じ働きであるが、コフィリンはpH依存的にF-アクチンの脱重合活性が変化し、ADFの活性はpH変化の影響を受けにくいことが報告されている<ref><pubmed>4055781</pubmed></ref><ref><pubmed>15170350</pubmed></ref>。 コフィリンの構造と類似したドメイン(ADF-Hドメイン)を有するスーパーファミリーとして、[[Glia maturation factor]] ([[GMF]]), [[Twifilin]], [[Abp1]]/[[Drebrin]], [[Cactosin]]の4種が各々サブファミリーを形成している。これらの中でコフィリンと同様にアクチンの脱重合活性を持つことが報告されているものはTwinfilinだけである。また、GMF以外はF-アクチンとの結合能を持つ。GMFは[[Arp2/3複合体]]に結合する(図1)<ref name="ref4" /><ref><pubmed>20517925</pubmed></ref>。  


== 発現分布、細胞内局在  ==
== 発現分布、細胞内局在  ==
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[[Image:脳科学辞典cofilin図1.jpg|thumb|right|300px|'''図1. ADF-Hドメインをもつコフィリンのサブファミリー''']]  
[[Image:脳科学辞典cofilin図1.jpg|thumb|right|300px|'''図1. ADF-Hドメインをもつコフィリンのサブファミリー''']]  


 コフィリンは、真核細胞全てに存在する生存に必須の蛋白質であり、アクチン結合蛋白質の中で最も存在量の多い蛋白質の一つで細胞内に数μモルの濃度で存在する。発現分布は、非筋肉型コフィリン, 筋肉型コフィリン, ADFの3種類のいずれかが全ての細胞に発現しており、筋肉では、主に筋肉型コフィリンが主に発現している<ref><pubmed>8195165</pubmed></ref>。筋組織以外では非筋肉型コフィリンとADFが主に発現している  
 コフィリンは、[[wikipedia:ja:|真核細胞]]全てに存在する生存に必須のタンパク質であり、アクチン結合タンパク質の中で最も存在量の多いタンパク質の一つで細胞内に数μモルの濃度で存在する。発現分布は、非筋肉型コフィリン, 筋肉型コフィリン, ADFの3種類のいずれかが全ての細胞に発現しており、[[wikipedia:ja:|筋肉]]では、主に筋肉型コフィリンが主に発現している<ref><pubmed>8195165</pubmed></ref>。筋組織以外では非筋肉型コフィリンとADFが主に発現している  
<ref name="ref6"><pubmed>11809832</pubmed></ref><ref name="ref2" />。コフィリンはトロポミオシンやミオシンと競合的にF-アクチンに結合するため<ref name="ref1" /><ref><pubmed>11901171</pubmed></ref>、コフィリンが多く存在するラメリポディアや局在がほとんど見られないストレスファイバーなど、アクチン骨格への結合量はアクチン骨格構造によって異なる。しかし、コフィリンの活性阻害実験から、細胞内のアクチン骨格構造はすべてコフィリンの結合により脱重合されることでターンオーバーしていると考えられる<ref><pubmed>15548599</pubmed></ref><ref><pubmed>21868383</pubmed></ref>。  
<ref name="ref6"><pubmed>11809832</pubmed></ref><ref name="ref2" />。コフィリンは[[トロポミオシン]]や[[ミオシン]]と競合的にF-アクチンに結合するため<ref name="ref1" /><ref><pubmed>11901171</pubmed></ref>、コフィリンが多く存在する[[ラメリポディア]]や局在がほとんど見られないストレスファイバーなど、アクチン骨格への結合量はアクチン骨格構造によって異なる。しかし、コフィリンの活性阻害実験から、細胞内のアクチン骨格構造はすべてコフィリンの結合により脱重合されることでターンオーバーしていると考えられる<ref><pubmed>15548599</pubmed></ref><ref><pubmed>21868383</pubmed></ref>。  


== アクチン骨格再構築おける機能  ==
== アクチン骨格再構築おける機能  ==
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===活性調節===
===活性調節===
 コフィリンのアクチン脱重合・切断活性に対する制御は、ホスファチジルイノシトール4,5ビスリン酸(PIP2)との結合によるアクチンへの結合阻害、3番目のセリン残基のリン酸化によるアクチンへの結合阻害、Actin interacting protein 1 (Aip1),アデニル酸シクラーゼ結合蛋白質(CAP)との結合による活性促進の制御が報告されている(図2)<ref name="ref2" /><ref name="ref4" />。
 コフィリンのアクチン脱重合・切断活性に対する制御は、ホスファチジルイノシトール4,5ビスリン酸(PIP2)との結合によるアクチンへの結合阻害、3番目のセリン残基のリン酸化によるアクチンへの結合阻害、Actin interacting protein 1 (Aip1),アデニル酸シクラーゼ結合タンパク質(CAP)との結合による活性促進の制御が報告されている(図2)<ref name="ref2" /><ref name="ref4" />。


 PIP2との結合によるコフィリンの活性阻害では、細胞への刺激依存的なPhospholipase C (PLC)の活性化によってPIP2が分解されコフィリンの活性化を促進しラメリポディア形成などが促進されることが報告されている<ref><pubmed>15337778</pubmed></ref><ref><pubmed>18086920</pubmed></ref>。コフィリンを不活性化する3番目のセリン残基のリン酸化を行う特異的な[[蛋白質リン酸化酵素]]としてLIMキナーゼファミリー(LIMK1, LIMK2, TESK1, TESK2)が同定されている<ref><pubmed>9655398</pubmed></ref><ref><pubmed>11294912</pubmed></ref>。
 PIP2との結合によるコフィリンの活性阻害では、細胞への刺激依存的なPhospholipase C (PLC)の活性化によってPIP2が分解されコフィリンの活性化を促進しラメリポディア形成などが促進されることが報告されている<ref><pubmed>15337778</pubmed></ref><ref><pubmed>18086920</pubmed></ref>。コフィリンを不活性化する3番目のセリン残基のリン酸化を行う特異的な[[タンパク質リン酸化酵素]]としてLIMキナーゼファミリー(LIMK1, LIMK2, TESK1, TESK2)が同定されている<ref><pubmed>9655398</pubmed></ref><ref><pubmed>11294912</pubmed></ref>。


 LIMキナーゼファミリーは、N末端にLIMドメインを持つLIMK1, LIMK2とLIMドメインは持たないがキナーゼドメインの相同性が高く保存されたTESK1, TESK2が存在する。LIMK1は発達過程の中枢神経系に高発現している<ref name="ref5" />。
 LIMキナーゼファミリーは、N末端にLIMドメインを持つLIMK1, LIMK2とLIMドメインは持たないがキナーゼドメインの相同性が高く保存されたTESK1, TESK2が存在する。LIMK1は発達過程の中枢神経系に高発現している<ref name="ref5" />。


 これに対して、特異的なコフィリンの[[蛋白質脱リン酸化酵素]]としてSlingshotファミリー(Slingshot-1, Slingshot-2, Slingshot-3)が同定されている<ref><pubmed>11832213</pubmed></ref>。これ以外にprotein phosphatase 1 (PP1), protein phosphatase 2A(PP2A)、ハロ酸デヒドロゲナーゼの一つで蛋白質脱リン酸化酵素として働くChronophinが脱リン酸化酵素として働くことが報告されている<ref><pubmed>11093160</pubmed></ref><ref><pubmed>15580268</pubmed></ref><ref name="ref5" />。
 これに対して、特異的なコフィリンの[[タンパク質脱リン酸化酵素]]としてSlingshotファミリー(Slingshot-1, Slingshot-2, Slingshot-3)が同定されている<ref><pubmed>11832213</pubmed></ref>。これ以外にprotein phosphatase 1 (PP1), protein phosphatase 2A(PP2A)、ハロ酸デヒドロゲナーゼの一つでタンパク質脱リン酸化酵素として働くChronophinが脱リン酸化酵素として働くことが報告されている<ref><pubmed>11093160</pubmed></ref><ref><pubmed>15580268</pubmed></ref><ref name="ref5" />。


 コフィリンのリン酸化制御は、進化的にショウジョウバエ以降で保存されており、線虫、酵母にはLIMキナーゼ、Slingshotに相同な遺伝子は存在しない。LIMキナーゼは、Rhoファミリー低分子量G蛋白質、Ca2+シグナル、p38MAPキナーゼなど様々な上流シグナルによって活性が制御されている。SlingshotもCa2+シグナル、Rhoファミリー低分子量G蛋白質、PI3キナーゼ、F-アクチンとの結合によって活性化される(図3)<ref name="ref5" />。また、Phospholipase D1 (PLD1)に対してリン酸化コフィリンが結合しPLD1を活性化することでRacの活性化を促進することも報告されている<ref><pubmed>17853892</pubmed></ref>。個体においては、角膜疾患マウスの原因遺伝子としてADF遺伝子の点変異が同定されている<ref><pubmed>12700171</pubmed></ref>。また、コフィリンのノックアウトマウスは胎生致死となる<ref name="ref9"><pubmed>17875668</pubmed></ref>。その他に、コフィリンはアポトーシスの初期においてミトコンドリアに局在しアポトーシスを誘導することが報告されている<ref><pubmed>14634665</pubmed></ref>。     
 コフィリンのリン酸化制御は、進化的にショウジョウバエ以降で保存されており、線虫、酵母にはLIMキナーゼ、Slingshotに相同な遺伝子は存在しない。LIMキナーゼは、Rhoファミリー低分子量Gタンパク質、Ca2+シグナル、p38MAPキナーゼなど様々な上流シグナルによって活性が制御されている。SlingshotもCa2+シグナル、Rhoファミリー低分子量Gタンパク質、PI3キナーゼ、F-アクチンとの結合によって活性化される(図3)<ref name="ref5" />。また、Phospholipase D1 (PLD1)に対してリン酸化コフィリンが結合しPLD1を活性化することでRacの活性化を促進することも報告されている<ref><pubmed>17853892</pubmed></ref>。個体においては、角膜疾患マウスの原因遺伝子としてADF遺伝子の点変異が同定されている<ref><pubmed>12700171</pubmed></ref>。また、コフィリンのノックアウトマウスは胎生致死となる<ref name="ref9"><pubmed>17875668</pubmed></ref>。その他に、コフィリンはアポトーシスの初期においてミトコンドリアに局在しアポトーシスを誘導することが報告されている<ref><pubmed>14634665</pubmed></ref>。     


== 神経細胞における役割  ==
== 神経細胞における役割  ==
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*[[樹状突起]]
*[[樹状突起]]
*[[樹状突起スパイン]]
*[[樹状突起スパイン]]
*[[蛋白質リン酸化酵素]]
*[[タンパク質リン酸化酵素]]
*[[蛋白質脱リン酸化酵素]]
*[[タンパク質脱リン酸化酵素]]
*[[長期増強]]
*[[長期増強]]
*[[長期抑圧]]
*[[長期抑圧]]

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