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英語名：Heat shock protein | 英語名：Heat shock protein | ||
<br> | <br><span lang="EN-US"> 熱ショックタンパク質（</span><span lang="EN-US">Heat | ||
Shock Protein</span><span lang="EN-US">; </span><span lang="EN-US">HSP）</span><span lang="EN-US">とは細胞が熱、化学物質、虚血などのストレスにさらされた際に発現が上昇して細胞を保護するタンパク質の一群である。分子シャペロンとして機能し、ストレスタンパク質</span><span lang="EN-US">（</span><span lang="EN-US">Stress Protein</span><span lang="EN-US">）</span><span lang="EN-US">とも呼ばれる<ref><pubmed> 4219221 </pubmed></ref></span><span lang="EN-US">。</span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">はその分子量により</span><span lang="EN-US">Hsp60</span><span lang="EN-US">、Hsp</span><span lang="EN-US">70</span><span lang="EN-US">、Hsp</span><span lang="EN-US">90</span><span lang="EN-US">などと個別に命名されている。</span><span lang="EN-US"> HSP</span><span lang="EN-US">は細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られており、そのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている<ref><pubmed> 8690199 </pubmed></ref>。</span> | |||
Shock Protein</span><span lang="EN-US">; </span><span lang="EN-US"> | |||
<span lang="EN-US"> </span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">はこの合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質のフォールディング（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くは</span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">である。高温条件化において変性したタンパク質、あるいは新生タンパク質の</span><span lang="EN-US">う</span><span lang="EN-US">ちフォールディングの段階に問題があり、機能できないものなどには</span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">が結合してその処理を行</span><span lang="EN-US">う</span><span lang="EN-US">ことが知られている。</span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">はこのよ</span><span lang="EN-US">う</span><span lang="EN-US">な高次構造の破壊されたタンパク質の修復およびタンパク質変性の抑制機能を有し、修復が不可能であると判断されたタンパク質はユビキチン化を受け、プロテアソームと呼ばれる酵素複合体へ運搬されて分解される。このフォールディングの段階に異常があり、不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる疾患に陥る。神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic | <span lang="EN-US"> </span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">はこの合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質のフォールディング（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くは</span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">である。高温条件化において変性したタンパク質、あるいは新生タンパク質の</span><span lang="EN-US">う</span><span lang="EN-US">ちフォールディングの段階に問題があり、機能できないものなどには</span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">が結合してその処理を行</span><span lang="EN-US">う</span><span lang="EN-US">ことが知られている。</span><span lang="EN-US">HSP</span><span lang="EN-US">はこのよ</span><span lang="EN-US">う</span><span lang="EN-US">な高次構造の破壊されたタンパク質の修復およびタンパク質変性の抑制機能を有し、修復が不可能であると判断されたタンパク質はユビキチン化を受け、プロテアソームと呼ばれる酵素複合体へ運搬されて分解される。このフォールディングの段階に異常があり、不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる疾患に陥る。神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic | ||
lateral sclerosis; ALS）、アルツハイマー病（Altzheimer’s disease; AD）やパーキンソン病（Parkinson’s | lateral sclerosis; ALS）、アルツハイマー病（Altzheimer’s disease; AD）やパーキンソン病（Parkinson’s | ||
disease; PD）もまたフォールディングの異常に基づくフォールディング病と考えられている< | disease; PD）もまたフォールディングの異常に基づくフォールディング病と考えられている<ref><pubmed> 15516999 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15459709 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15611723 </pubmed></ref>。</span> | ||
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<span lang="EN-US">HSP70による脳虚血保護作用<span style="mso-tab-count:1"> </span></span> | <span lang="EN-US">HSP70による脳虚血保護作用<span style="mso-tab-count:1"> </span></span> | ||
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<span lang="EN-US"><span style="mso-spacerun: yes"> </span>脳虚血の動物モデルや培養組織において、HSP70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減され、神経とグリア細胞に保護作用を示す<span style="color:#3366FF">1-3</span>。これらの作用はHsp70のカルボキシ端末を介すると考えられている<span style="color:#3366FF">7</span>。</span> | <span lang="EN-US"><span style="mso-spacerun: yes"> </span>脳虚血の動物モデルや培養組織において、HSP70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減され、神経とグリア細胞に保護作用を示す<span style="color:#3366FF">1-3</span>。これらの作用はHsp70のカルボキシ端末を介すると考えられている<span style="color:#3366FF">7</span>。</span> | ||
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<span>フォールディング病</span> | <span>フォールディング病</span> | ||
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<span> | <span>神経においてβアミロイドを過剰発現して<span lang="EN-US">ADを再構成した系で、HSP70を強制発現するとβアミロイドを介する神経毒性が回避される<span style="color:#3366FF">14, | ||
15</span>。</span></span><span lang="EN-US">またADマウスモデルにおいてHSP70を過剰発現させると、Aβの発現およびAβの組織沈着そして神経とシナプスの脱落が軽減され認知機能の低下が抑制されると報告されている<span style="color:#3366FF">Hoshino et al., J Neurosci 2011.31.5225-5234</span>。また</span><span>αシヌクレイン発現による''<span lang="EN-US">Drosophila</span>''パーキンソン病モデルにおいて、ヒト<span lang="EN-US">HSP70を発現させると、 αシヌクレインによる毒性から免れると報告されている<span style="color:#3366FF">16</span>。</span></span> | 15</span>。</span></span><span lang="EN-US">またADマウスモデルにおいてHSP70を過剰発現させると、Aβの発現およびAβの組織沈着そして神経とシナプスの脱落が軽減され認知機能の低下が抑制されると報告されている<span style="color:#3366FF">Hoshino et al., J Neurosci 2011.31.5225-5234</span>。また</span><span>αシヌクレイン発現による''<span lang="EN-US">Drosophila</span>''パーキンソン病モデルにおいて、ヒト<span lang="EN-US">HSP70を発現させると、 αシヌクレインによる毒性から免れると報告されている<span style="color:#3366FF">16</span>。</span></span> | ||
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<span lang="EN-US">Arimoclomol</span> | <span lang="EN-US">Arimoclomol</span> | ||
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<span lang="EN-US"><span style="mso-spacerun: yes"> </span>熱ショックタンパク質の誘導材であるArimoclimolはマウスALSモデルにおいてHSP70、HSP90の発現を亢進し、病気の進行を抑えることが分かっている<span style="color:#3366FF">19</span>。また培養運動神経に熱ショックやグルタミンを投与した場合にHSP70の発現が阻害されるが、 Arimoclimolを加えるとこれが回避される<span style="color:#3366FF">23</span>。</span> <span lang="EN-US">製薬会社の</span><span lang="EN-US">CytRxは、 臨床試験第2相を施行している</span> <span lang="EN-US">"Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in | <span lang="EN-US"><span style="mso-spacerun: yes"> </span>熱ショックタンパク質の誘導材であるArimoclimolはマウスALSモデルにおいてHSP70、HSP90の発現を亢進し、病気の進行を抑えることが分かっている<span style="color:#3366FF">19</span>。また培養運動神経に熱ショックやグルタミンを投与した場合にHSP70の発現が阻害されるが、 Arimoclimolを加えるとこれが回避される<span style="color:#3366FF">23</span>。</span> <span lang="EN-US">製薬会社の</span><span lang="EN-US">CytRxは、 臨床試験第2相を施行している</span> <span lang="EN-US">"Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in | ||
SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - ClinicalTrials.gov"</span><span lang="EN-US"> 。</span> | SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - ClinicalTrials.gov"</span><span lang="EN-US"> 。</span> | ||
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<span lang="EN-US">Celastrol</span> | <span lang="EN-US">Celastrol</span> | ||
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<span lang="EN-US"><span style="mso-spacerun: yes"> </span>ニシキギ科の植物から抽出したquinine methide tritepeneであるCelastrol<span style="color:#3366FF">26</span>はPD、ALSそしてハンチントン病などの動物モデルにおいて、HSP70を誘導し、保護的に働く<span style="color:#3366FF">30-33</span>。</span> | <span lang="EN-US"><span style="mso-spacerun: yes"> </span>ニシキギ科の植物から抽出したquinine methide tritepeneであるCelastrol<span style="color:#3366FF">26</span>はPD、ALSそしてハンチントン病などの動物モデルにおいて、HSP70を誘導し、保護的に働く<span style="color:#3366FF">30-33</span>。</span> | ||
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<span>熱ショックによる前処理と神経保護作用</span> | <span>熱ショックによる前処理と神経保護作用</span> | ||
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<span>あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、<span lang="EN-US">HSP70、HSC70、HSP32やHSP27が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている<span style="color:#3366FF">49-55</span>。熱ストレスによりHSC70が大脳皮質のシナプスに局在し、HSP40と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする<span style="color:#3366FF">58</span>。また熱ストレスによりグリア細胞からHSP70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送されることが分かっている<span style="color:#3366FF">63。</span><span style="color:black">この生理反応を応用し、坐骨神経細胞の切断端にHSP70/HSC70を細胞外から添加すると神経細胞死が抑制されると報告されている</span><span style="color:blue">67, 68</span><span style="color:black">。</span></span></span> | <span>あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、<span lang="EN-US">HSP70、HSC70、HSP32やHSP27が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている<span style="color:#3366FF">49-55</span>。熱ストレスによりHSC70が大脳皮質のシナプスに局在し、HSP40と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする<span style="color:#3366FF">58</span>。また熱ストレスによりグリア細胞からHSP70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送されることが分かっている<span style="color:#3366FF">63。</span><span style="color:black">この生理反応を応用し、坐骨神経細胞の切断端にHSP70/HSC70を細胞外から添加すると神経細胞死が抑制されると報告されている</span><span style="color:blue">67, 68</span><span style="color:black">。</span></span></span> | ||
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<span lang="EN-US">HSC70の発現と神経変性疾患</span> | <span lang="EN-US">HSC70の発現と神経変性疾患</span> | ||
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<span lang="EN-US">HSC70は神経組織において発現が高い。ALSの病変となる脊髄では比較的低レベルのHSC70が発現しているが、ADの病変となる海馬や内嗅皮質においては高レベルの発現が見られる。そしてPDの病変箇所である黒質においては中間の発現レベルであることが確認されており、丁度それぞれの疾患の発症頻度とよく逆相関しているため、HSC70の神経変性疾患における神経保護作用が示唆されている<span style="color:#3366FF">61</span>。</span> | <span lang="EN-US">HSC70は神経組織において発現が高い。ALSの病変となる脊髄では比較的低レベルのHSC70が発現しているが、ADの病変となる海馬や内嗅皮質においては高レベルの発現が見られる。そしてPDの病変箇所である黒質においては中間の発現レベルであることが確認されており、丁度それぞれの疾患の発症頻度とよく逆相関しているため、HSC70の神経変性疾患における神経保護作用が示唆されている<span style="color:#3366FF">61</span>。</span> | ||
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<span lang="EN-US">HSP90βと神経筋接合部</span> | <span lang="EN-US">HSP90βと神経筋接合部</span> | ||
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<span>アセチルコリンレセプターは細胞内で<span lang="EN-US">Rapsynというタンパク質を介してHSP90βと会合し、 神経筋接合部の発達と維持に関わっている<span style="color:blue">Luo et al.,</span> <span style="color:blue">Neuron 60, 97-110, | <span>アセチルコリンレセプターは細胞内で<span lang="EN-US">Rapsynというタンパク質を介してHSP90βと会合し、 神経筋接合部の発達と維持に関わっている<span style="color:blue">Luo et al.,</span> <span style="color:blue">Neuron 60, 97-110, | ||
2008</span> | 2008</span></span></span> | ||
<span lang="EN-US">& | <span><span lang="EN-US" /></span><br> <span lang="EN-US">== 参考文献<span style="mso-spacerun: yes"> </span>==</span> <br> <br> <references /> | ||
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執筆者：石井宏史、担当編集委員：柚崎通介 | 執筆者：石井宏史、担当編集委員：柚崎通介 | ||