「ホスホリパーゼC」の版間の差分

Ⅰ．概要

フォスフォリパーゼ C（phospholipase C、PLC）は、生体膜の主要成分であるリン脂質を加水分解する酵素群（phospholipase）の中の、グリセロールとリン酸の間のエステル結合を加水分解する酵素の総称である。PLCは受容体刺激により活性化され、主な基質であるフォスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2）を、イノシトール1,4,5-三リン酸（inositol 1,4,5-triphosphate, IP3）とジアシルグリセロール（diacylglycerol, DAG）に分解する（図 1）。この反応により生じる（1）PIP2低下、（2）IP3生成、（3）DAG生成、はそれぞれシグナルとして働き細胞内で多様な反応を引き起こす。例えば、（1）PIP2低下はイオンチャネルの働きを変化させ、（2）IP3はIP3受容体を介する小胞体からのCa2+放出により細胞内Ca2+濃度を局所的に上昇させ、（3） DAGはプロテインキナーゼC（protein kinase C, PKC）やTRPCチャネルを活性化する。また、DAGがジアシルグリセロールリパーゼ（diacylglycerol lipase, DGL）により分解されると、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）が生成され、それはさらにカンナビノイド受容体（CB1, CB2）を介して様々な反応を引き起こす（図 1）。

PLCは構造的にβ、γ、δ、ε、ζ、ηの６つのタイプに分類され、ほ乳動物ではβ1-4、γ1-2、δ1,3-4、ε、ζ、η1-2の合わせて１３種類のサブタイプが同定されている。また、いくつかのサブタイプについてはsplicing variantが報告されている。splicing variantの一部を除くと、すべてのPLCは酵素活性を司るXドメインとYドメインの他に、さまざまなシグナル関連物質と相互作用するPHドメイン（ζ型を除く）、Ca2+結合能を有するEFハンドモチーフやC2ドメインなどを共通に有する。これらの基本的なドメイン構造に加え、PLCγではSH2およびSH3, PLCεではCDC25およびRAなど、各タイプに特徴的なドメイン構造がみられる。

Ⅲ．体内および脳内での分布<ref><pubmed>18593525</pubmed></ref>

哺乳動物におけるPLCの各サブタイプの発現量は、組織により、また、脳の部位や細胞の種類により大きく異なる。各タイプの高発現部位は以下の通りである。

（1）PLCβ<ref><pubmed>9753089</pubmed></ref>

Ⅳ．活性調節<ref><pubmed>11015615</pubmed></ref><ref><pubmed>11395409</pubmed></ref><ref><pubmed>16310357</pubmed></ref><ref><pubmed>17054901</pubmed></ref>

各タイプはそれぞれ異なる活性調節を受ける。精巣にのみ発現するPLCζを除く5つのタイプについて、どのようなシグナルにより活性化されるのかを神経系の場合を念頭において説明する。図2は、各タイプのPLCが細胞膜のどのタイプの受容体の下流にあるのかをおおまかに示したものである。

Ⅴ．PLC下流シグナルの働き

PLCの活性化は、基質であるPIP2の減少と産物であるIP3とDAGの生成をもたらす。これら3つの因子はそれぞれシグナルとして働き、細胞内で多様な反応を引き起こす（図1）。代表的なものを以下に示す。

神経系、特に中枢ニューロンのPLCの働きに関する研究のほとんどは、Gq共役型受容体–PLCβを介する反応を調べたものである。そこで、海馬ニューロンのムスカリン性受容体を介する反応を例に挙げ説明する。海馬ニューロンにおいて、電気刺激による内在アセチルコリンの遊離、あるいはアセチルコリン受容体アゴニストの投与によりさまざまな反応が引き起こされることが報告されている。その中からPLCβを介すると思われるものを以下に示す。一部の反応については、ノックアウトマウスを用いて、関与する受容体とPLCのタイプが主にM1受容体とPLCβ1であることが証明されている。すべて証明された訳ではないが、他の反応も同様であると思われる。