「Dab1」の版間の差分

　Dab1は[[wikipedia:ja:中枢神経系 | 中枢神経系]]において[[wikipedia:ja:神経細胞 | 神経細胞]]を正常な位置に配置するのに必須の細胞内シグナル伝達分子で、さらに神経細胞の[[wikipedia:ja: 樹状突起 | 樹状突起]]の発達等にも関与していると考えられている<ref><pubmed>16512359</pubmed></ref><ref name=honda><pubmed>21253854</pubmed></ref>。dab1遺伝子の欠損は[[wikipedia:ja:大脳新皮質 | 大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[wikipedia:ja:小脳 | 小脳]]、[[wikipedia:ja:脊髄 | 脊髄]]等の層構造・核構造を形成する部位の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な異常は、[[wikipedia: Reeler | ''reeler'']]マウスと呼ばれる主に[[カハールレチウス細胞]]（Cajal-Retzius cell）から分泌される[[wikipedia:ja:リーリン | Reelin]]に遺伝子変異のある自然発症変異マウスや、[[wikipedia:Low density lipoprotein receptor-related protein 8 | Low density lipoprotein receptor-related protein 8 (ApoER2)]]と[[wikipedia:VLDL receptor | very-low-density-lipoprotein receptor (VLDLR)]]のダブル[[ノックアウトマウス]]でも報告されている。ReelinはApoER2/VLDLRに結合し、ApoER2/VLDLRの細胞内ドメインにはDab1が結合すること等から、細胞外のReelinがApoER2/VLDLRにより受容され、Dab1が細胞内でシグナルを伝達していると考えられている。また、Reelin刺激によって[[リン酸化]]を受けるDab1のチロシン５カ所をフェニルアラニンに変異させたマウスでは、dab1遺伝子の変異と同じ神経細胞の配置異常が引き起こされることから、Dab1のチロシンリン酸化はシグナル伝達に必須であることが示されている。チロシンリン酸化されたDab1により活性化される経路が調べられ、中でも[[Crk]]/[[CrkL]]-[[C3G]]-[[Rap1]]経路が、[[N-cadherin]]や[[Integrin]] <math>\alpha</math>5<math>\beta</math>1の制御を行うことで神経細胞の移動調節を行っている可能性が示唆されている。  

　1997年、[[wikipedia: Tyrosine kinase | チロシンキナーゼ]][[wikipedia: Src | Src]]に結合するタンパク質が探索され、当時未知のタンパク質であった、disabled-1 homolog 1 (Dab1)（Drosophilaで同定されていたdisabled-1遺伝子と相同性があった為命名）が同定された<ref name="ref1"><pubmed>9009273</pubmed></ref>。Dab1は N末端領域に[[PTBドメイン]]を持つアダプタータンパク質で、Srcによりリン酸化されることが明らかになった<ref name="ref1" />。dab1ノックアウトマウスが作成された所、大脳新皮質、海馬、小脳において神経細胞の配置異常が観察された<ref><pubmed>9338785</pubmed></ref>。この表現型は1951年に報告され、その原因遺伝子reelinが1995年に明らかにされた、リーラー（reeler）マウスの表現型（リーラーフェノタイプ）<ref>'''Two new mutants trembler and reeler, with neurological actionss in the house mouse'''<br>J. Genet..: 1951, 51, 192-201[http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02996215 論文掲載サイト]</ref>と酷似していた。さらに、リーラーフェノタイプ示すことが知られていた[[yotariマウス]]と[[scramblerマウス]]の原因遺伝子がdab1であることが明らかになり<ref><pubmed>9338784</pubmed></ref>、dab1とreelinとの関連性が示唆された。実際、reelerマウスでは、（１）Dab1のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、<ref name=rice><pubmed>9716537</pubmed></ref>、（２）Reelinは脳表層に分布するカハールレティウス（Cajal-Retzius）細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること<ref name=rice />、（３）Reelin刺激によりDab1のチロシンリン酸化が観察されること<ref><pubmed>10090720</pubmed></ref>等から、Dab1はReelinシグナルを細胞内で伝達する役割を果たしているのではないかと推定された。

　2000年になり、low density lipoprotein receptor-related protein 8 (LRP8またはApoER2）とvery low density lipoprotein receptor（VLDLR）のダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name=ref2><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがReelinのレセプターであることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフにDab1の[[PTBドメイン]]を介して結合出来る事が示され、Dab1はReelinシグナルをApoER2、VLDLRを介して受け取る事が示唆された<ref name=ref2 />。また同年、活性化型Srcによってチロシンリン酸化を受ける可能性のある５つのチロシンが同定され、この５つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させたノックインマウスが、リーラーフェノタイプになる事が示された<ref name=5F><pubmed>10959835</pubmed></ref>。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はReelinシグナルにとって必須であることが示された。  

　2003年以降、チロシンリン酸化されたDab1に結合する様々なタンパク質が報告され、現在までに[[PI3K]]<ref><pubmed>12882964</pubmed></ref>、[[SOCS3]]<ref><pubmed>17974915</pubmed></ref>、[[Nck<math>\beta</math>]]<ref><pubmed>14517291</pubmed></ref>、[[Lis1]]<ref><pubmed>14578885</pubmed></ref>、Src family kinase<ref name="ref1" /><ref><pubmed>18981215</pubmed></ref>、Crkファミリータンパク質（Crk、CrkL）<ref name=crk><pubmed>15062102</pubmed></ref><ref><pubmed>15316068</pubmed></ref><ref><pubmed>15110774</pubmed></ref>がDab1のチロシンリン酸化依存的に結合することが報告されている。このうちCrkとCrkLダブルノックアウトマウス<ref><pubmed>19074029</pubmed></ref>、C3Gのジーントラップ系統マウス<ref><pubmed>18506028</pubmed></ref>、及びSrcと[[Fyn]]のダブルノックアウトマウス<ref><pubmed>16162939</pubmed></ref>においてはリーラーフェノタイプ様の異常が生じることが報告されている。  

　2004年には、dab1欠損マウスの[[海馬歯状回]]の顆粒細胞の樹状突起が野生型に比べて突起の数が減少していること<ref name=Niu><pubmed>14715136</pubmed></ref>、dab1欠損マウス由来の培養海馬神経細胞の樹状突起が短くなり、枝分かれの数も減少すること<ref name=Niu />が報告された。また、2006年、Dab1のノックダウン実験により、神経細胞の樹状突起形成が阻害されること<ref><pubmed>16467525</pubmed></ref>、生後、時期特異的にdab1にノックアウトした場合、海馬の樹状突起形成が阻害される<ref><pubmed>18477607</pubmed></ref>ことが、報告され、dab1は神経細胞の移動過程以外にも、神経細胞の樹状突起の発達にも関与することが示唆された。  

　2011年から現在にかけて、Dab1の下流分子としてN-cadherin<ref name=ncad><pubmed>21315259</pubmed></ref><ref name=integrin><pubmed>21516100</pubmed></ref>と<math>\alpha</math>5<math>\beta</math>1 Integrin<ref><pubmed>23083738</pubmed></ref>が神経細胞の移動を制御しいている可能性が示唆されている。これまでの観察で、培養神経細胞のReelin刺激が、Dab1リン酸化を介してCrk-C3G-Rap1パスウェイを活性化すること<ref name=crk />が報告されていたことから、Rap1のエフェクター分子が調べられた。その結果、Reelin-Dab1シグナルはN-cadherinを介して神経細胞のロコモーションと呼ばれる移動過程<ref name=ncad />を、Integrin a5b1を介してターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動過程に関与している<ref name=integrin />可能性が示唆された。