「アセチルコリン」の版間の差分

　1914年にHenry H. Daleよって発見された。Otto Loewiは、2つのカエル摘出心標本を用い、迷走神経を刺激中に採取した心灌流液で別の標本の心収縮が抑制されることを示すなどの実験を行い、アセチルコリンが神経伝達物質であることを証明した。DaleとLoewiは、これらの業績によって1936年にノーベル生理学・医学賞を受賞している。

　コリンアセチル転移酵素(acetyl-CoA: choline O-acetyltransferase; ChAT, EC 2.3.1.6)によりコリンとアセチルCoAから合成される。ChATは細胞質に存在す可溶性タンパク質であるが、神経軸索を経て終末部に運ばれる。ChATの比活性(specific activity)は極めて高く、通常の条件では、連続した神経活動時にもアセチルコリンが不足することはない。ChATのコリンに対する親和性(Km)は細胞内のコリン濃度に比べて大きいため、コリンの供給がアセチルコリン合成の律速段階となる。ChATの特異抗体による免疫組織化学がアセチルコリンを合成する神経（コリン作動性神経）の細胞体や軸索を同定する目的で繁用される。

　アセチルコリン合成の基質となるコリンの大部分は細胞外から供給される。コリンの輸送系は高親和性 (Km 1〜5 mM)と低親和性 (Km 50〜100 mM)の2種類が知られているが、コリン作動性性神経には特異的な高親和性の取り込みが観察され、その活性は神経活動に依存して上昇する。高親和性コリントランスポーター (high-affinity choline transporter; CHT1, SLC5A7)はNa+依存性グルコーストランスポーターファミリーに属する13回膜貫通型のタンパク質であり、コリン作動性神経での高親和性コリン取り込みを担う。CHT1は、速い軸索流により神経終末部に輸送される。静止状態ではCHT1の大部分はシナプス小胞膜に局在するが、神経活動時にシナプス小胞の開口放出に伴ってCHT1が形質膜に移行することで、細胞外からのコリン輸送活性が上昇すると考えられる。

　細胞質で合成されたアセチルコリンは、小胞アセチルコリントランスポーター(vesicular acetylcholine transporter; VAChT, SLC18A3)の働きにより、プロトン電気化学勾配を駆動力としてシナプス小胞に輸送される。一個のシナプス小胞には1,000から50,000分子のアセチルコリンが含まれると概算される。VAChTはChAT遺伝子の第一イントロンに全長がコードされ、共通の転写制御を受けると考えられている。実際にVAChTとChATの発現は共通の部位・細胞で観察される。

　神経終末部にインパルスが到達すると、シナプス小胞に蓄えられたアセチルコリンは開口放出(exocytosis)により放出される。この過程には細胞内でのカルシウムイオンの上昇が重要である。アセチルコリンの放出は、一つのシナプス小胞に蓄えられた数千分子が1単位として同期放出される素量的放出(quantal release)として検出される。  

　細胞外に放出されたアセチルコリンは、アセチルコリンエステラーゼ(acetylcholinesterase; AChE, EC3.1.1.7)によって極めて短時間 (ミリ秒の時間単位)で分解され、コリンと酢酸になる。この分解によって化学伝達は終了するとともに、コリンは高親和性コリントランスポーターによって効率良くシナプス前終末に取り込まれてアセチルコリン合成に再利用される。アセチルコリンを分解する酵素は、アセチルコリンエステラーゼの他にブチルコリンエステラーゼ（偽性コリンエステラーゼ）が知られている。コリンエステラーゼに対して阻害活性を持つ薬物は、シナプス間隙のアセチルコリンを増やして化学伝達を増強するため、様々な薬物として臨床応用されている。このうち、ネオスチグミンは重症筋無力症、術後腸管麻痺、排尿障害などに、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンはアルツハイマー病に適応される。

　陽イオン選択性のイオンチャネル内蔵型受容体であり、アセチルコリンやニコチンが結合すると、ごく短時間（ミリ秒単位）にNa+, K+, Ca2+などのイオン透過性が亢進する。nAChRは、神経筋接合部、自律神経節、副腎髄質、中枢神経系などに分布する。ニコチン受容体は、類似構造をもつ複数サブユニットが会合した5量体として機能する。様々な動物種で、α (α1〜10), β (β1〜4), γ, δ, εの17種類のサブユニットが存在し、それらの組み合わせにより骨格筋型(Nm)と神経型(Nn)に大別される。骨格筋型nAChRはα1が2個, β1, δ(またはε), γが各1個の5量体からなる。神経型nAChRは、αとβからなるヘテロ5量体、あるいは同一のαからなるホモ5量体の構造をとるが、サブユニット構成により高度に多様性に富み、それぞれ独自のチャネル特性を持つとされる。1つのnAChRには2分子のアセチルコリンが結合してチャネルを開口させる。パンクロニウム、ベクロニウムなどのNmを遮断する薬物は筋弛緩薬である。バレニクリンはnAChRの部分作動薬で、ニコチン依存症に対する禁煙補助薬として用いられる。重症筋無力症では、筋肉型nAChRに対する自己抗体の産生が報告されている。

　GTP結合タンパク質に共役した代謝型受容体(GPCR)であり、M1〜M5の5種類のサブタイプが存在する。M1, M3, M5は、百日咳毒素非感受性のGTP結合タンパク質(Gq/11)と共役して、ホスファチジルイノシトール代謝回転の促進と細胞内Ca2+濃度の上昇を引き起こす。M2とM4は、百日咳毒素感受性のGTP結合タンパク質(Gi/o)と共役し、アデニル酸シクラーゼを抑制して細胞内cAMP濃度の低下や、内向き整流K+チャネルの活性化を引き起こす。mAChRは、副交感神経支配器官に分布して、消化管や肺などの平滑筋収縮や分泌腺刺激、心臓機能の抑制などを担う。また中枢神経系、末梢神経系にも広く分布して神経伝達の修飾に関与する。ベタネコールやピロカルピンなどのコリンエステル類および天然アルカロイドが作用薬として、アトロピンと類似構造をもつ天然または合成アルカロイドが遮断薬として、どちらも臨床適応される。完全にサブタイプ特異的なリガンド開発は困難とされているが、幾つかのサブタイプに対する作用薬またはアロステリックリガンドが、アルツハイマー病や統合失調症の創薬ターゲットとして注目されている。

Ch1: 内側中隔野から海馬へ

Ch2: 対角帯垂直脚から海馬へ

Ch3: 対角帯水平脚から嗅球へ

Ch4: マイネルト基底核や無名室から大脳皮質や扁桃体へ

Ch5: 脚橋被蓋核から視床へ

Ch6: 外背側被蓋核から視床へ

Ch7: 内側手綱核から脚間核へ

Ch8: 二丘傍核から上丘へ

　前脳基底部のコリン作動性神経は、大脳皮質の広範な領域に投射して、アセチルコリンを供給する。投射を受ける細胞（主として錐体細胞）との間には明確なシナプス構造が認められる場合と、認められない場合があり、後者の場合を拡散性伝達(diffuse transmission)と呼ぶことがある。アセチルコリンは、一般的には錐体細胞の興奮性を上昇させるが、一方で錐体細胞サブタイプごとに作用が異なることも知られている。さらに、アセチルコリンはGABA作動性の抑制性介在神経にも作用する。大脳皮質のアセチルコリンは、脳の感覚入力処理におけるSN比の調整に関与する「感覚ゲート」を駆動するとされる。この働きは認知機能の基盤となる注意、集中などに重要であり、アルツハイマー病や統合失調症の患者ではこの機能に変化が見られることが知られている。