「塩素チャネル」の版間の差分

　細胞内Ca²⁺濃度の上昇に応じて活性化される塩素チャネルである。古くから神経系の細胞を含む様々な細胞種で確認されていた最も典型的なCaCCの主な責任分子が、近年Anoctamin/TMEM16ファミリーのAno1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bであることが確定した[2][3]。また、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）の原因遺伝子として主に網膜色素上皮に発現し、神経系全般にも或る程度の発現が認められているBestrophinファミリー（Best1-4）もCaCC活性を持つことが知られている[4]。（なお、かつてCaCCの候補として挙げられていたCLCA及びTTYHファミリーのCaCCとしての機能については、現在否定的な見解が占める。）<br>  

　典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含むあらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものであるが、その分子実体はまだ解明されていない[5]。その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）[6]と呼ばれるものや、上述のClC-2・Best1も容積感受性があることが知られている。<br>  

　嚢胞性線維症（cystic fibrosis）の原因遺伝子として同定されたCFTRは、神経系でも或る程度の発現が報告されている。cAMP依存性リン酸化酵素（PKA）によるリン酸化を通じて活性化される塩素チャネルである[7]。<br>  

[[Image:ClC.JPG|thumb|right|623x182px|'''図1 ClCチャネル'''<br> 1つのサブユニットはA～Rの18のセグメントに分けられる。細胞質側にN末端とC末端があり、C末端側に２つのCBSドメインを持つ([8]より転載)。]]　ClCチャネルは、1つのポアを持つサブユニットタンパク質が２つ会合して二量体を形成するため、計２つのポアを有するdouble-barreledチャネルである。各ポアはイオン選択性やコンダクタンスなどの特性を保持しており、各ポアに内在するゲート機構（‘fast gate’）により他方のポアの開閉状態に関わらず独立して開閉しうるが、別の共有するゲート機構（‘slow (common) gate’）を通じて両ポアの開閉が同時にも制御されうる。バクテリアのClCタンパク質については既にX線結晶構造解析が進んでおり、各サブユニットが17の膜内へリックス構造（うち8つは膜を貫通せず途中で折り返す）を含む18のセグメントで構成された複雑なトポロジーが明らかになった。チャネル阻害剤の結合部位の解析やシステイン変異導入の解析から、この構造は全ての種のClCタンパク質に共通のものと考えられている。チャネルとCl^-/H⁺-交換輸送の機能の違いは、細胞質側の或る1つのグルタミン酸残基の有無に起因しており、構造上の大差は無いことが判明している。なお、真核生物のClCタンパク質のC末端には、サブユニット間の相互作用やチャネルの活性に影響を与えうる２つのcystathionine-β-synthase (CBS) ドメインが存在する。  

[[Image:CaCC.JPG|thumb|right|245x249px|'''図2 カルシウム依存性塩素チャネルの一つAno1(TMEM16A)チャネルの構造'''<br>細胞質側にN末端とC末端を持ち、８回膜貫通領域から成る構造が示唆されている。([8]より転載)。]]　Ano1/TMEM16Aについては、近年二量体を形成していることが示され、アミノ酸疎水性度の解析から、各サブユニットは8回膜貫通領域を持ち、細胞質側に大きなN末端とC末端から成る構造物を持つことが示唆されている。ポア領域やCa²⁺結合部位及び電位センサー部位は未だ同定されていないが、他のCa²⁺依存性・電位依存性イオンチャネルでよく知られる構造との類似性は認められていない。<br>  

[[Image:CFTR.gif|thumb|right|620px|'''図3 CFTRチャネル'''<br>リン酸化領域（R domain）により結ばれた２つの膜貫通領域（MSD）とATP結合領域（NBD）のペアが向かい合ってチャネルが形成される([8]より転載)。]]　CFTRチャネルは12個の膜貫通部位を持ち、そのうちの6個ずつが1組で１つの膜貫通領域（membrane-spanning (transmembrane) domain; MSD (TMD)）を構成し、それぞれのMSDについて細胞質側に1つのATP結合領域（nucleotide-binding domain; NBD）が連結する。さらに、PKA によるリン酸化を受ける調節領域（Rドメイン）が２つのMSD-NBDペアを連結し、それらのペアが向かい合わせの配向を取ることにより、チャネルが形成されると考えられている。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDにATPが結合すると、NBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、その後ATPの加水分解によりNBD二量体が解離し、チャネルゲートが閉じると考えられている[10]。 <br>