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同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル | 同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル | ||
塩素チャネルとは、細胞膜に組み込まれたイオンチャネルの一種で、主に塩化物イオン(Cl<sup>−</sup>)を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外のI<sup>−</sup>・Br<sup>−</sup>・F<sup>−</sup>等の無機陰イオン(アニオン)にも透過性を示し、またNO<sub>3</sub><sup>−</sup>・SCN<sup>−</sup>・HCO<sub>3</sub><sup>−</sup> | 塩素チャネルとは、細胞膜に組み込まれたイオンチャネルの一種で、主に塩化物イオン(Cl<sup>−</sup>)を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外のI<sup>−</sup>・Br<sup>−</sup>・F<sup>−</sup>等の無機陰イオン(アニオン)にも透過性を示し、またNO<sub>3</sub><sup>−</sup>・SCN<sup>−</sup>・HCO<sub>3</sub><sup>−</sup>やグルタミン酸・アスパラギン酸等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞膜電位・細胞内カルシウムイオン濃度・細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいはcAMP依存性のリン酸化反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮・抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル(GABA<sub>A</sub>受容体、GABA<sub>C</sub>受容体、グリシン受容体)であるが、このチャネルについては他項目(GABA受容体、グリシン受容体)を参照されたい。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な阻害薬がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動・増殖や細胞死(アポトーシス)、分泌などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネル異常による遺伝性疾患も数多く知られている。 | ||
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==== ClC-2 ==== | ==== ClC-2 ==== | ||
ClC-2は膜電位の過分極や細胞外pHの減少等で活性化される内向き整流性塩素チャネルである。多くの成熟した神経細胞のように細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い(<10 mM)場合は、抑制性シナプス入力等で誘起される膜電位過分極の維持を通じて、神経細胞の興奮性の抑制に寄与しうる。また、ClC-2 KOマウスでは中枢神経系の白質変性(髄鞘内に多数の液胞形成)が起こることが報告されており、そのことからClC-2チャネルが、他のK<sup>+</sup>チャネルとともに、細胞間隙中の細胞外イオン濃度の恒常性維持に関わっている可能性が示唆されている<ref name="ref1" />。ClC-2は細胞膨張により活性化しうることも知られているが、その後の細胞容積の復元への役割は、同時に活性化されるVSORに比して小さいことがClC-2 KOマウスで示されている。(なお、かつてヒトClC- | ClC-2は膜電位の過分極や細胞外pHの減少等で活性化される内向き整流性塩素チャネルである。多くの成熟した神経細胞のように細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い(<10 mM)場合は、抑制性シナプス入力等で誘起される膜電位過分極の維持を通じて、神経細胞の興奮性の抑制に寄与しうる。また、ClC-2 KOマウスでは中枢神経系の白質変性(髄鞘内に多数の液胞形成)が起こることが報告されており、そのことからClC-2チャネルが、他のK<sup>+</sup>チャネルとともに、細胞間隙中の細胞外イオン濃度の恒常性維持に関わっている可能性が示唆されている<ref name="ref1" />。ClC-2は細胞膨張により活性化しうることも知られているが、その後の細胞容積の復元への役割は、同時に活性化されるVSORに比して小さいことがClC-2 KOマウスで示されている。(なお、かつてヒトClC-2の遺伝子(CLCN2)異常は特発性全般性てんかんの原因となりうることが報告されたが、そのClC-2変異体の機能解析の結果、現在その報告に対しては否定的な見解が占める。) | ||
==== ClC-3・-4・-6・-7 ==== | ==== ClC-3・-4・-6・-7 ==== | ||
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=== カルシウム依存性塩素チャネル === | === カルシウム依存性塩素チャネル === | ||
Ano1/TMEM16Aが発現する後根神経節細胞は細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が高く(>30 mM)、古くからCaCC活性化による活動電位の後脱分極相の形成が知られている。即ち、この神経でのAno1/TMEM16Aの活性化は膜興奮性を高め、それが例えば発痛物質ブラジキニンの作用後の細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度上昇に伴う痛覚神経の発火頻度上昇に関わることが知られている<ref name="ref13"><pubmed>20335661</pubmed></ref>。また、嗅神経の嗅毛では、におい物質のGタンパク質共役型受容体への結合により、cAMP依存性陽イオンチャネルとともにAno2/TMEM16Bが活性化され、ともに脱分極性の電流をもたらすことで嗅神経の発火を誘起することが知られている。但し、Ano2/TMEM16B KOマウスでそのCaCC成分が消失しても、嗅覚自体にはそれほど強い影響を与えないことも報告されている<ref name="ref14"><pubmed>21516098</pubmed></ref>。一方、細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い(<10 mM)多くの成熟神経細胞では、CaCC活性は膜興奮性を抑制する。例えば海馬の錐体細胞では、活動電位中のCa<sup>2+</sup>流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによる活動電位の再分極の促進や、興奮性シナプス入力時のCa<sup>2+</sup>流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによるシナプス後電位の抑制が認められている<ref name="ref15"><pubmed>22500639</pubmed></ref>。 <br> Best1については、近年アストログリアの主なCaCCであると報告されると同時に、同チャネルを通じてグルタミン酸やGABAがアストログリアから周囲に放出されることにより、シナプス機能や神経興奮性の調節が行われるとの報告がなされた<ref name="ref16"><pubmed>20929730</pubmed></ref><ref name="ref17"><pubmed>23021213</pubmed></ref>。Best2はかつて嗅神経でのCaCC候補の1つであったが、Best2 KOマウスとWTマウスでCaCCに大きな相違が認められず、後に嗅神経でのCaCCは上記のようにAno2/ | Ano1/TMEM16Aが発現する後根神経節細胞は細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が高く(>30 mM)、古くからCaCC活性化による活動電位の後脱分極相の形成が知られている。即ち、この神経でのAno1/TMEM16Aの活性化は膜興奮性を高め、それが例えば発痛物質ブラジキニンの作用後の細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度上昇に伴う痛覚神経の発火頻度上昇に関わることが知られている<ref name="ref13"><pubmed>20335661</pubmed></ref>。また、嗅神経の嗅毛では、におい物質のGタンパク質共役型受容体への結合により、cAMP依存性陽イオンチャネルとともにAno2/TMEM16Bが活性化され、ともに脱分極性の電流をもたらすことで嗅神経の発火を誘起することが知られている。但し、Ano2/TMEM16B KOマウスでそのCaCC成分が消失しても、嗅覚自体にはそれほど強い影響を与えないことも報告されている<ref name="ref14"><pubmed>21516098</pubmed></ref>。一方、細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い(<10 mM)多くの成熟神経細胞では、CaCC活性は膜興奮性を抑制する。例えば海馬の錐体細胞では、活動電位中のCa<sup>2+</sup>流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによる活動電位の再分極の促進や、興奮性シナプス入力時のCa<sup>2+</sup>流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによるシナプス後電位の抑制が認められている<ref name="ref15"><pubmed>22500639</pubmed></ref>。 <br> Best1については、近年アストログリアの主なCaCCであると報告されると同時に、同チャネルを通じてグルタミン酸やGABAがアストログリアから周囲に放出されることにより、シナプス機能や神経興奮性の調節が行われるとの報告がなされた<ref name="ref16"><pubmed>20929730</pubmed></ref><ref name="ref17"><pubmed>23021213</pubmed></ref>。Best2はかつて嗅神経でのCaCC候補の1つであったが、Best2 KOマウスとWTマウスでCaCCに大きな相違が認められず、後に嗅神経でのCaCCは上記のようにAno2/TMEM16Bによることが確定している。Best3・Best4の神経系での機能は未だ調べられていない。BestrophinチャネルはHCO<sub>3</sub><sup>–</sup>に対する透過性が高く、またL型電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネルとの相互作用を介してCa<sup>2+</sup>流入量も変化させうることから、細胞内Ca<sup>2+</sup>動態やpHの恒常性維持にも寄与している可能性が示唆されている<ref name="ref3" /><ref name="ref4" />。 | ||
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{| width="50%" border="1" | {| width="50%" border="1" cellspacing="1" cellpadding="1" | ||
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! scope="col" | | ! scope="col" | | ||
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|- | |- | ||
! scope="row" | ClC-2 | ! scope="row" | ClC-2 | ||
| style="text-align:center" | ~3 | | style="text-align: center;" | ~3 | ||
| style="text-align:center" | Cl<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | Cl<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | ||
| style="text-align:center" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB, 9-AC, DPC | | style="text-align: center;" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB, 9-AC, DPC | ||
|- | |- | ||
! scope="row" | ClC-3<br>ClC-4 | ! scope="row" | ClC-3<br>ClC-4 | ||
| style="text-align:center" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align:center" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | ||
| style="text-align:center" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
|- | |- | ||
! scope="row" | ClC-6<br>ClC-7 | ! scope="row" | ClC-6<br>ClC-7 | ||
| style="text-align:center" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align:center" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align:center" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
|- | |- | ||
! scope="row" | Ano1/TMEM16A<br>Ano2/TMEM16B | ! scope="row" | Ano1/TMEM16A<br>Ano2/TMEM16B | ||
| style="text-align:center" | ~8 | | style="text-align: center;" | ~8 | ||
| style="text-align:center" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align:center" | NFA, DIDS, SITS, NPPB, DPC | | style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS, NPPB, DPC | ||
|- | |- | ||
! scope="row" | Best1<br>Best2 | ! scope="row" | Best1<br>Best2 | ||
| style="text-align:center" | ~2 | | style="text-align: center;" | ~2 | ||
| style="text-align:center" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align:center" | NFA, DIDS, NPPB | | style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB | ||
|- | |- | ||
! scope="row" | VSOR | ! scope="row" | VSOR | ||
| style="text-align:center" | 50-80 (脱分極時)<br>10-20 (過分極時) | | style="text-align: center;" | 50-80 (脱分極時)<br>10-20 (過分極時) | ||
| style="text-align:center" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align:center" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB | | style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB | ||
|- | |- | ||
! scope="row" | マキシアニオンチャネル | ! scope="row" | マキシアニオンチャネル | ||
| style="text-align:center" | 300-400 | | style="text-align: center;" | 300-400 | ||
| style="text-align:center" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align:center" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB, アラキドン酸 | | style="text-align: center;" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB, アラキドン酸 | ||
|- | |- | ||
! scope="row" | CFTR | ! scope="row" | CFTR | ||
| style="text-align:center" | 6-10 | | style="text-align: center;" | 6-10 | ||
| style="text-align:center" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | ||
| style="text-align:center" | CFTR<sub>inh</sub>-172, グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB | | style="text-align: center;" | CFTR<sub>inh</sub>-172, グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB | ||
|} | |} | ||
9-AC:anthracene-9-carboxylate<br>DCPIB:4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid<br>DIDS:4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid<br>DNDS:4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate<br>DPC:diphenylamine-2-carboxylate<br>IAA-94:indanyloxyacetic acid 94<br>n.d.:未定または検出できず(not determined or detected)<br>NFA:niflumic acid<br>NPPB:5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid<br>SITS:4-acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid | 9-AC:anthracene-9-carboxylate<br>DCPIB:4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid<br>DIDS:4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid<br>DNDS:4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate<br>DPC:diphenylamine-2-carboxylate<br>IAA-94:indanyloxyacetic acid 94<br>n.d.:未定または検出できず(not determined or detected)<br>NFA:niflumic acid<br>NPPB:5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid<br>SITS:4-acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid | ||
<br> | <br> | ||
204行目: | 204行目: | ||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||
<br> | <br> | ||
(執筆者:秋田 天平、熊田 竜郎、福田 敦夫 担当編集委員:林 康紀) | (執筆者:秋田 天平、熊田 竜郎、福田 敦夫 担当編集委員:林 康紀) |
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