「細胞接着分子」の版間の差分

細胞間の接着は以下の３つの様式に分類される（図１）。  

　同種の分子が結合する様式をホモフィリック結合という。神経系に発現する代表的なホモフィリック結合分子として、[[カドヘリン]]、NCAM,[[ L1]], P0などが挙げられる。同じタイプの神経細胞を集めて配置する神経核の形成過程や、同じタイプの軸索を集めて束化する軸索束形成過程において、細胞接着分子によるホモフィリック結合が重要な役割を果たす。  

　細胞表面の接着分子の間をリガンド分子が架橋しできる結合である。GDNFを介したGFR&alpha;1同士の結合やCbln1を介したNeurexinをGluD2の結合が、特異的なシナプス形成に関与することが報告されている<ref><pubmed>17310246</pubmed></ref><ref><pubmed>23189042</pubmed></ref><ref><pubmed>21342763</pubmed></ref>。  

　[[カドヘリン]]・スーパーファミリーは、細胞外領域にカドヘリン様ドメインを有し、カルシウムイオン依存的なホモフィリック結合により細胞接着活性を現す膜蛋白質群の総称である<ref><pubmed>17133224</pubmed></ref>。マウスにおいて少なくとも80種類のメンバーが存在する（図２）。これまでのカドヘリン分子群の発見及び機能解析においては、多くの日本人研究者が中心的役割と果たしてきた。1980年代に竹市雅俊らによって次々と発見されたクラシックカドヘリンファミリー（N-, E-, P-, R-カドヘリン）は、細胞内領域でカテニンと結合し、アクチン細胞骨格系や様々なシグナル伝達を制御する<ref><pubmed>2197976</pubmed></ref>。1993年、鈴木信太郎らは新たなカドヘリン多重遺伝子群の神経系における発現を報告した<ref><pubmed>8508762</pubmed></ref>。さらに1998年、八木健らはチロシンリン酸化酵素Fynに結合する分子としてCNR（プロトカドヘリン）を発見した<ref><pubmed>9655502</pubmed></ref>。プロトカドヘリンα、β、γは、複数の可変領域エクソンと１つの定常領域エクソンからmRNAの選択的スプライシングによって多様性が形成されるユニークな細胞接着分子群である。個々のニューロンごとに異なった組み合わせのプロトカドヘリンが発現し、神経回路構築・シナプス形成に重要な役割を果たすと予想されている<ref><pubmed>10817752</pubmed></ref>。また、上村匡らは７回膜貫通型カドヘリン（ショウジョウバエのFlamingo; マウスのCelsr）を発見した<ref><pubmed>10490098</pubmed></ref>。（詳細は「[[カドヘリン]]」の項を参照）  

　[[wikipedia:jp:抗体|抗体]]分子（免疫グロブリン：Ig）の構造と類似した免疫グロブリン様ドメイン(Igドメイン)を細胞外領域に有する膜蛋白質群を免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)と総称する<ref><pubmed>1710044</pubmed></ref><ref><pubmed>8528906</pubmed></ref>。1987年、EdelmanらはIgドメインを有し、神経細胞に発現する膜蛋白質NCAM（Neural cell adhesion molecule）を最初に発見した<ref><pubmed>3576199</pubmed></ref>（Cunningham et al., 1987）。その後、神経系に発現する100種類以上ものIgSFが同定された（図３）。代表的なIgSF分子として、軸索伸長・ガイダンスに機能する[[L1]], Contactin, DCC, [[Robo]]、樹状突起発達、シナプス形成に関与するTelencephalin, SynCAM, Dscam, Sidekick、髄鞘形成を司るP0などがあり、神経系発達の様々な過程で機能的役割を果たしている（詳細は「[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]」の項を参照）。  

　[[wikipedia:integrin|インテグリン]]はαサブユニットとβサブユニットのヘテロ2量体からなる2価カチオン（Mg2+あるいはCa2+）依存性の接着分子である。マウスでは16種類のαサブユニットと8種類のβサブユニット遺伝子が存在し、図４に示す組み合わせにより機能的なヘテロ2量体を形成する。多くのインテグリンは、[[wikipedia:jp:コラーゲン|コラーゲン]], [[wikipedia:Vitronectin|ビトロネクチン]], [[wikipedia:Laminin|ラミニン]], [[wikipedia:jp:フィブロネクチン|フィブロネクチン]]などの細胞外マトリックス蛋白質をリガンドとして細胞−基質間の接着を司る。一方、一部のインテグリンはIgSFや[[カドヘリン]]と結合することで細胞間接着を担う。例えばβ2サブユニットを含むインテグリンLFA-1（αLβ2; CD11a/CD18）は、Telencephalin（ICAM-5）などのICAMファミリーIgSF分子群と結合し、免疫系および神経系における細胞間認識・接着において機能することが報告されている<ref><pubmed>17201681</pubmed></ref><ref><pubmed>18367254</pubmed></ref>。インテグリンの細胞内領域はTalin, &alpha;-Actinin, Vinculinなどと結合し、アクチン細胞骨格系や様々な細胞内シグナル伝達系を制御する<ref><pubmed>12297042</pubmed></ref>。神経系におけるインテグリンの機能として、ニューロンの移動、軸索の伸長、シナプスの形成、神経可塑性の制御などが報告されている<ref><pubmed>15250583</pubmed></ref><ref><pubmed>17049262</pubmed></ref><ref><pubmed>16567651</pubmed></ref><ref><pubmed>19047646</pubmed></ref><ref><pubmed>19758485</pubmed></ref><ref><pubmed>22232691</pubmed></ref><ref><pubmed>23083738</pubmed></ref>。  

　細胞外マトリックスは主にコラーゲンやラミニンに代表される分泌蛋白質と[[wikipedia:jp:ヒアルロン酸|ヒアルロン酸]]や[[wikipedia:jp:コンドロイチン硫酸|コンドロイチン硫酸]]などの糖から構成されており、これらの分子が自己組織化することにより細胞の周囲にシート状またはメッシュ状の線維を形成する。それぞれの細胞は細胞外マトリックス分子を分泌し、その細胞自体に適した細胞外環境を構築している。また、細胞外マトリックス分子は[[wikipedia:Matrix metalloproteinase|Matrix metalloproteinase]]などの細胞外プロテアーゼによって分解され、細胞外環境を随時最適なものにカスタマイズしている。<br>　細胞外マトリックスは単に細胞間を埋め尽くしているだけでなく、細胞を支える構造体となり、細胞の増殖、分化、行動、運命などを決定する。細胞外マトリックス分子の情報は主にインテグリンを介して細胞内へと伝えられる。その他、Telencephalin, NeclなどのIgSF分子群もビトロネクチンなどの細胞外マトリックス蛋白質と結合することで細胞内へと情報を伝える<ref><pubmed>17446174</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>23019340</pubmed></ref>。<br>　運動ニューロンと筋細胞のシナプス（[[神経筋接合部]]）ではシート状の細胞外マトリックス（[[基底膜]]）が存在し、細胞外マトリックス蛋白質がシナプス形成を制御している<ref><pubmed>10202544</pubmed></ref>。一方、中枢神経系におけるシナプスでは明らかな細胞外マトリックス構造が見られないが、[[wikipedia:Vitronectin|ビトロネクチン]]や[[wikipedia:thrombospondin|トロンボスポンジン]]などの細胞外マトリックス蛋白質がスパイン成熟やシナプス形成を制御している<ref><pubmed>22405201</pubmed></ref><ref name=ref33/>。また、細胞外マトリックス分子はシナプス形成のみならず、幹細胞の維持、細胞移動の制御、軸索伸長の促進・抑制などにも関与している<ref><pubmed>20497467</pubmed></ref><ref><pubmed>21898854</pubmed></ref><ref><pubmed>23083738</pubmed></ref>。（詳細は「[[細胞外マトリックス]]」の項を参照）  

　約1000ダルトン以下の低分子を通すことのできる細胞間チャネルを有する接着構造を[[wikipedia:Gap junction|ギャップジャンクション]]という。ギャップジャンクションを介して、栄養素、代謝産物、セカンドメッセンジャー、陽イオン、陰イオンなどの様々な分子が細胞間で輸送される。この細胞間チャネルはConnexinsとPannexinsにより形成され、ヒトやマウスのゲノムには約20種類のConnexin遺伝子と、3種類のPannexin遺伝子が存在する。ニューロン間のギャップジャンクションは、主に6種類のConnexin-26, -30.2, -31.1, 36, -45, -57と2種類のPannexin-1, -2で構成される。Connexinsは細胞膜でホモまたはヘテロ6量体（Connexon）として存在し、対面する細胞膜のConnexonどうしでさらにホモフィリックあるいはヘテロフィリックに結合することで細胞間接合部チャネル、すなわちギャップジャンクションを形成する（図５）。ギャップジャンクションはニューロン間のみならず、[[小脳プルキンエ細胞]]と[[バーグマングリア]]の接着部位などにも存在し、[[ニューロン]]−[[グリア細胞]]間の情報伝達にも機能している<ref><pubmed>15738956</pubmed></ref>。  

　神経細胞における[[wikipedia:tight junction|タイトジャンクション]]の存在に関しての報告はないが、[[wikipedia:Blood-Brain Barrier|血液−脳関門]]（Blood-Brain Barrier: BBB）の維持におけるタイトジャンクションの役割は欠かせない。血管内皮細胞同士がタイトジャンクションを介して強固に結合することで、脳実質内への血液の浸潤を妨げるバリア構造が形成される。タイトジャンクションはClaudins、Occludins、JAMsによるホモフィリック結合を基盤として構築され、これら分子の細胞内領域がZonula occludens (ZO)を介してアクチン細胞骨格と結合することで、強固な細胞間接着構造が形成される（図６）<ref><pubmed>11283726</pubmed></ref><ref><pubmed>21349151</pubmed></ref>。また、末梢神経系でのシュワン細胞による軸索の髄鞘形成においては、Claudin-19を介したタイトジャンクション構造が重要な役割を果たしている<ref><pubmed>15883201</pubmed></ref>。