「細胞接着分子」の版間の差分

細胞間の接着は以下の３つの様式に分類される（図１）。 [[Image:Furutani fig 1.jpg|thumb|right|300px|図１　細胞接着における３種類の結合様式 上から順にホモフィリック結合、ヘテロフィリック結合、リガンド架橋型結合を示す。]]  

　[[Image:Furutani fig 2.jpg|thumb|right|300px|図２　カドヘリン・スーパーファミリー カドヘリンは細胞外領域に複数のカドヘリンドメインを持つ蛋白質である。プロトカドヘリン1-21のカドヘリン様ドメイン数は分子によって異なる（６個または７個）。]][[カドヘリン]]・スーパーファミリーは、細胞外領域にカドヘリン様ドメインを有し、カルシウムイオン依存的なホモフィリック結合により細胞接着活性を現す膜蛋白質群の総称である<ref><pubmed>17133224</pubmed></ref>。マウスにおいて少なくとも80種類のメンバーが存在する（図２）。これまでのカドヘリン分子群の発見及び機能解析においては、多くの日本人研究者が中心的役割と果たしてきた。1980年代に竹市雅俊らによって次々と発見されたクラシックカドヘリンファミリー（N-, E-, P-, R-カドヘリン）は、細胞内領域でカテニンと結合し、アクチン細胞骨格系や様々なシグナル伝達を制御する<ref><pubmed>2197976</pubmed></ref>。1993年、鈴木信太郎らは新たなカドヘリン多重遺伝子群の神経系における発現を報告した<ref><pubmed>8508762</pubmed></ref>。さらに1998年、八木健らはチロシンリン酸化酵素Fynに結合する分子としてCNR（プロトカドヘリン）を発見した<ref><pubmed>9655502</pubmed></ref>。プロトカドヘリンα、β、γは、複数の可変領域エクソンと１つの定常領域エクソンからmRNAの選択的スプライシングによって多様性が形成されるユニークな細胞接着分子群である。個々のニューロンごとに異なった組み合わせのプロトカドヘリンが発現し、神経回路構築・シナプス形成に重要な役割を果たすと予想されている<ref><pubmed>10817752</pubmed></ref>。また、上村匡らは７回膜貫通型カドヘリン（ショウジョウバエのFlamingo; マウスのCelsr）を発見した<ref><pubmed>10490098</pubmed></ref>。（詳細は「[[カドヘリン]]」の項を参照）  

　[[Image:Furutani fig 3.jpg|thumb|right|300px|図３　神経系に発現する免疫グロブリンスーパーファミリー 細胞外領域に１つまたは複数のIgドメインを持つ蛋白質群を免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）と総称する。神経系には100種類以上のIgSF分子群が存在する。 Cys: Cysteine-rich domain, EGF: epidermal growth factor-like repeat, Kr: Kringle domain, LRR: leucine-rich repeat, MAM: meprin/A5/protein tyrosine phosphatase &mu;domain, Sema: semaphorin domain, TK: tyrosine kinase, TP: tyrosine phosphatase, TS: thrombospondin domain.]][[wikipedia:jp:抗体|抗体]]分子（免疫グロブリン：Ig）の構造と類似した免疫グロブリン様ドメイン(Igドメイン)を細胞外領域に有する膜蛋白質群を免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)と総称する<ref><pubmed>1710044</pubmed></ref><ref><pubmed>8528906</pubmed></ref>。1987年、EdelmanらはIgドメインを有し、神経細胞に発現する膜蛋白質NCAM（Neural cell adhesion molecule）を最初に発見した<ref><pubmed>3576199</pubmed></ref>（Cunningham et al., 1987）。その後、神経系に発現する100種類以上ものIgSFが同定された（図３）。代表的なIgSF分子として、軸索伸長・ガイダンスに機能する[[L1]], Contactin, DCC, [[Robo]]、樹状突起発達、シナプス形成に関与するTelencephalin, SynCAM, Dscam, Sidekick、髄鞘形成を司るP0などがあり、神経系発達の様々な過程で機能的役割を果たしている（詳細は「[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]」の項を参照）。  

[[Image:Furutani fig 4.jpg|thumb|right|300px|図４　インテグリン A, インテグリンの構造。インテグリンはα、βサブユニットのヘテロ２量体からなる。 B, α、βサブユニットの組み合わせとそのリガンド分子。Col: Collagen, Fb: Fibrinogen, Fn: Fibronectin, FX; factor X, ICAM: Intercellular adhesion molecule, Ln: Laminin, MadCAM: Mucosal addressin cell adhesion molecule, Tn: Tenascin, VCAM: Vascular cell adhesion molecules, vWF: von Willebrand’s factor.]]　[[wikipedia:integrin|インテグリン]]はαサブユニットとβサブユニットのヘテロ2量体からなる2価カチオン（Mg2+あるいはCa2+）依存性の接着分子である。マウスでは16種類のαサブユニットと8種類のβサブユニット遺伝子が存在し、図４に示す組み合わせにより機能的なヘテロ2量体を形成する。多くのインテグリンは、[[wikipedia:jp:コラーゲン|コラーゲン]], [[wikipedia:Vitronectin|ビトロネクチン]], [[wikipedia:Laminin|ラミニン]], [[wikipedia:jp:フィブロネクチン|フィブロネクチン]]などの細胞外マトリックス蛋白質をリガンドとして細胞−基質間の接着を司る。一方、一部のインテグリンはIgSFや[[カドヘリン]]と結合することで細胞間接着を担う。例えばβ2サブユニットを含むインテグリンLFA-1（αLβ2; CD11a/CD18）は、Telencephalin（ICAM-5）などのICAMファミリーIgSF分子群と結合し、免疫系および神経系における細胞間認識・接着において機能することが報告されている<ref><pubmed>17201681</pubmed></ref><ref><pubmed>18367254</pubmed></ref>。インテグリンの細胞内領域はTalin, α-Actinin, Vinculinなどと結合し、アクチン細胞骨格系や様々な細胞内シグナル伝達系を制御する<ref><pubmed>12297042</pubmed></ref>。神経系におけるインテグリンの機能として、ニューロンの移動、軸索の伸長、シナプスの形成、神経可塑性の制御などが報告されている<ref><pubmed>15250583</pubmed></ref><ref><pubmed>17049262</pubmed></ref><ref><pubmed>16567651</pubmed></ref><ref><pubmed>19047646</pubmed></ref><ref><pubmed>19758485</pubmed></ref><ref><pubmed>22232691</pubmed></ref><ref><pubmed>23083738</pubmed></ref>。  

[[Image:Furutani fig 5.jpg|thumb|right|300px|図５　ギャップジャンクション Connexinsはホモまたはヘテロ６量体(Connexon)として細胞膜に存在し、対面する細胞膜にあるConnexonと細胞間チャネルを形成する。]]　約1000ダルトン以下の低分子を通すことのできる細胞間チャネルを有する接着構造を[[wikipedia:Gap junction|ギャップジャンクション]]という。ギャップジャンクションを介して、栄養素、代謝産物、セカンドメッセンジャー、陽イオン、陰イオンなどの様々な分子が細胞間で輸送される。この細胞間チャネルはConnexinsとPannexinsにより形成され、ヒトやマウスのゲノムには約20種類のConnexin遺伝子と、3種類のPannexin遺伝子が存在する。ニューロン間のギャップジャンクションは、主に6種類のConnexin-26, -30.2, -31.1, 36, -45, -57と2種類のPannexin-1, -2で構成される。Connexinsは細胞膜でホモまたはヘテロ6量体（Connexon）として存在し、対面する細胞膜のConnexonどうしでさらにホモフィリックあるいはヘテロフィリックに結合することで細胞間接合部チャネル、すなわちギャップジャンクションを形成する（図５）。ギャップジャンクションはニューロン間のみならず、[[小脳プルキンエ細胞]]と[[バーグマングリア]]の接着部位などにも存在し、[[ニューロン]]−[[グリア細胞]]間の情報伝達にも機能している<ref><pubmed>15738956</pubmed></ref>。  

　神経細胞における[[wikipedia:tight junction|タイトジャンクション]]の存在に関しての報告はないが、[[wikipedia:Blood-Brain Barrier|血液−脳関門]]（Blood-Brain Barrier: BBB）の維持におけるタイトジャンクションの役割は欠かせない。血管内皮細胞同士がタイトジャンクションを介して強固に結合することで、脳実質内への血液の浸潤を妨げるバリア構造が形成される。タイトジャンクションはClaudins、Occludins、JAMsによるホモフィリック結合を基盤として構築され、これら分子の細胞内領域がZonula occludens (ZO)を介してアクチン細胞骨格と結合する[[Image:Furutani fig 6.jpg|thumb|right|300px|図６　タイトジャンクション Occuludins、Claudins、JAMsはホモフィリック結合を形成し、その細胞内ではZOとの結合を介してアクチン骨格に固定され強固なタイトジャンクションとして機能する。]]ことで、強固な細胞間接着構造が形成される（図６）<ref><pubmed>11283726</pubmed></ref><ref><pubmed>21349151</pubmed></ref>。また、末梢神経系でのシュワン細胞による軸索の髄鞘形成においては、Claudin-19を介したタイトジャンクション構造が重要な役割を果たしている<ref><pubmed>15883201</pubmed></ref>。  

<br> <br> （執筆者：古谷　裕、吉原良浩、担当編集委員：大隅典子）