「皮質板」の版間の差分

　初期の神経管では神経上皮細胞(neuroepithelial cell)が側脳室(lateral ventricle)の拡大に伴って脳室面(ventricular surface)において対称分裂を繰り返して増殖しているが、神経細胞の産生が始まる時期になると放射状グリア細胞(radial glial cells)が現れ、これが非対称分裂を行って自身と神経細胞を産生する。（つまり、放射状グリア細胞は神経幹細胞neural stem cellsである。）産生された神経細胞（主にグルタミン酸作動性神経細胞、ヒトではGABA作動性神経細胞の一部も含むとされる）は脳室面から中間層(intermediate zone)を通って皮質の表面に向かって放射状に移動する(radial migration)。最初に産生される神経細胞は脳室帯に重層するプレプレート(preplate、原子網状層primordial plexiform zone)を形成する。その後に産生された神経細胞が同様に法線方向に移動してプレプレートに侵入すると、プレプレートは上層の辺縁帯と下層のサブプレートに分かれ、移動してきた神経細胞はこれら2層の間で皮質板を形成する。その後も神経細胞の産生は続くが、皮質板内では、早く産生された神経細胞がより下層(深層)を占め、後から産生された神経細胞はすでに皮質板内に存在する神経細胞を追い抜いてより上層(浅層)に分布する（インサイドアウト・パターン）ので、分化した神経細胞としては、最初は将来VI層になる細胞だけが存在し、次第により浅層の神経細胞が加わって厚みを増していく。ただし、よくある大脳皮質の発達のモデル図にはあまり描かれていないが、大脳皮質の形成期にはサブプレートと成熟した神経細胞の間に、移動中の未成熟な細胞のかなり厚い層が存在している<<Sekine 2011>>。また発生後期には神経細胞の産生が終わり、アストロサイト(astrocyte、アストログリアastroglia、星状膠細胞)が産生され、やはり法線方向に移動して皮質板に加わる。  

　法線方向の細胞移動に関しては、放射状グリア細胞が重要な役割を果たしている。放射状グリア細胞は神経幹細胞として神経細胞（およびアストロサイト）を産生すると同時に、脳室帯にある細胞体から皮質表面の辺縁帯にまで届く放射状グリア線維(radial glial fiber)を伸ばしており、産生された神経細胞はこの線維を伝って法線方向に移動する(glia-guided locomotion)。脳室帯で産生された神経細胞は中間層では多極性の形態を示すが、突起の一つで放射状グリア線維を掴むと双極性に形態を変化させ、線維を伝って皮質板へと移動する。皮質板では先に到着している神経細胞を追い越し、その時点での皮質板の最上層に到達すると線維から離れ、terminal translocationにより最終的な分布位置に移動する。皮質板の最上層には成熟しきっていないNeuN陰性の神経細胞の層(PCZ, primitive cortical zone <<Sekine 2011>>)があり、放射状グリア線維を辿ってきた神経細胞はPCZに入る直前で一旦停止し、leading process（radial migrationを始める際に放射状グリア線維を掴んだ突起）の先端に発現するインテグリンが辺縁帯の細胞外マトリクス中のフィブロネクチンと結合すると、放射状グリア線維から離れてterminal translocationによりPCZ内に入り<<Sekine 2012>>、最終的な分化のステップを経て各層に特徴的な形態と遺伝子発現を獲得する。PCZ内へ進入する際に、すでに分化を終えた早生まれの神経細胞よりも上層に出るので、結果としてインサイドアウト・パターンが形成される。  

　辺縁帯のCajal-Retzius細胞から分泌されるリーリン(Reelin)のミュータントであるreelerマウス<<Caviness 1982>>では、早生まれの細胞を追い抜けず、サブプレートの下に神経細胞が滞留して層構造が逆転したような異所性の皮質板を形成する。E14.5以降のサブプレートと第VI層に発現するSox5 のノックアウトマウス<<Kwan 2008, Lei 2008>>でも、サブプレートの神経細胞が辺縁帯から離れずその下に神経細胞が滞留する。しかし、この異所性に形成される皮質板の層構造はreelerマウスのそれとは異なっている。即ち、第V，VI層は上下が逆転するものの、第II－IV層の神経細胞は先に生まれた神経細胞を追い越して上層に進むので、上からII，III，IV，VI，Vという順になる。このマウスでは層形成の異常に伴って神経回路形成にも異常が認められる。即ち、第VI層及びサブプレートから出る皮質視床路の軸索は誤って視床下部に投射し、また、第V層由来の皮質橋路および皮質脊髄路は形成されない。  

　皮質視床路を形成する第VI層とサブプレートの神経細胞に発現するTbr1のノックアウトマウスでは、第V層の神経細胞はほとんどサブプレートを越えて広く皮質板全体に分布する一方、第II－IV層、および第VI層の神経細胞の中にはサブプレートを越えずにその下に滞留するものもある<<Havner 2001, Han 2011>>。  

　第II－V層の投射神経細胞には発現するPou3f2 (Brn2)およびPou3f3 (Brn1)のダブル・ノックアウト(DKO)マウスでは、第VI層の細胞は正常にサブプレートを越えて皮質板に達するものの、第II－V層の神経細胞はサブプレートを越えられない。Pou3f2/3の下流で細胞移動を制御するシグナルに関与すると考えられている経路としては、CDK5とIL12Aのシグナル経路とReelinとDab1の経路がある。DKOマウスの表現型はCDK5シグナルを阻害した場合の異常とよく似ており<<Gilmore 1998, Ko 2001>>、またPOU3F2はIl12aおよびcdk5r2両遺伝子のプロモータ領域に直接結合することが示されている<<McEvilly 2002>>。DKOマウスにおいて、Dab1の発現はE15.5以降に減少することがわかっており、上層の神経細胞の移動に異常があることと良く一致している<<Sugitani 2002>>。