「チロシンリン酸化」の版間の差分

英：tyrosine phosphorylation　英略語：PY、P-Tyr　独：Tyrosin Phosphorylierung　羅：phosphorylation tyrosine  

== 反応 ==

 

　タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]機構である。チロシンリン酸化酵素は、[[wj:アデノシン三リン酸|アデノシン三リン酸]](ATP)のγ位の[[wj:高エネルギーリン酸結合|高エネルギーリン酸基]]を、基質チロシン残基側鎖にある[[wj:水酸基|水酸基]]に移動させ、リン酸[[wj:エステル|エステル]]化により[[wj:共有結合|共有結合]]させる（図）。一般に、リン酸化に伴って、基質チロシン残基部位に[[wj:負電荷|負電荷]]が導入される。チロシン残基前後のアミノ酸配列により、チロシンキナーゼの[[基質特異性]]が決まる。チロシンホスファターゼは、チロシンキナーゼと比較してより基質特異性が広く、リン酸化[[wj:セリン|セリン]]・[[wj:スレオニン|スレオニン]]をも基質とするものも存在する。タンパク質中のリン酸化残基の99%以上はセリンとスレオニンであるが、0.1%に満たないチロシンのリン酸化は生物学的に重要な役割を果たす。  

 

| caption = Crystallographic structure of the SH2 domain. The structure consists of a large [[w:beta sheet|beta sheet]] (green) flanked by two [[w:alpha helix|alpha-helices]] (orange and blue)<ref name="pmid8604142"><pubmed>8604142</pubmed></ref>.

}} {{Pfam box

| caption =Ribbon diagram of the SH3 domain, alpha spectrin, from [[w:chicken|chicken]] (PDB accession code 1SHG), colored from blue (N-terminus) to red (C-terminus).

}} 　1979年Tony Hunterらにより、[[wj:癌遺伝子|癌遺伝子]]産物[[V-Src]]および[[wj:癌遺伝子|癌原遺伝子]]産物[[C-Src]]がチロシンリン酸化活性を持つことが発見された<ref><pubmed>19269802</pubmed></ref>。これが最初のチロシンキナーゼの報告例であり、以後、多くのチロシンキナーゼが同定された。

 

 

　構造的に、[[w:Transmembrane domain|膜貫通領域]]を持つ[[受容体]]型と膜貫通領域を持たない非受容体型とに大別される（表１）。ヒトには58種の[[受容体型チロシンキナーゼ]]と32種の[[非受容体型チロシンキナーゼ]]が存在する。受容体型は[[細胞膜]]上に、非受容体型は[[wj:細胞質|細胞質]]に存在する。

 

 

 

 

 

 

　代表的な非受容体型チロシンキナーゼとして[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼがある。現在までにSrc、[[Yes]]、[[Fyn]]、[[Fgr]]、[[Lyn]]、[[Lck]]、[[Hck]]、[[Blk]]、[[Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wj:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ミリストイル化]]部位や[[パルミトイル化]]部位を有し、これらの[[wj:脂肪酸|脂肪酸]]結合により細胞膜に付着し、膜近辺に局在する様になる。Srcファミリーチロシンキナーゼが会合する受容体に関しては、[[Cadherin-related neuronal receptor]] (CNR)/[[プロトカドヘリン]]ファミリーに属する分子がFynと会合しシナプス機能を制御する、等の研究報告がある<ref><pubmed>11672833</pubmed></ref>。

 

　脳神経系で機能する他の非受容体型チロシンキナーゼには、SrcファミリーチロシンキナーゼC末端のチロシン残基をリン酸化して不活性化する[[C-Src tyrosine kinase]] ([[Csk]])、[[細胞接着]]に関わる[[Focal Adhesion Kinase]] ([[FAK]])および[[Pyk2]]（[[FAKファミリーチロシンキナーゼ]]）、神経突起伸長に関わる[[Fes]]/[[Fps]]および[[Fer]]（Fesファミリーチロシンキナーゼ）があり、それぞれ脳神経機能に重要な役割を担っている。

 

 

| style="background-color:lightskyblue;" | [[上皮成長因子受容体]]ファミリー

| style="background-color:lightskyblue;" | [[C-Met|HGF受容体]]ファミリー

 

 

 

　チロシンホスファターゼには、107種が存在する。チロシンキナーゼと同様に、チロシンホスファターゼは、膜貫通領域を持つ[[受容体型チロシンホスファターゼ]]および膜貫通領域を持たない[[非受容体型チロシンホスファターゼ]]に大別される<ref><pubmed>17057753</pubmed></ref>（表２）。チロシンキナーゼ同様に、チロシンホスファターゼも、受容体型は細胞膜上に、非受容体型は細胞質に存在する。チロシンホスファターゼはチロシンキナーゼと違いその基質特異性は低く、リン酸化チロシンを含む多くのタンパク質を認識してそれぞれ脱リン酸化する。神経発生の過程における[[細胞接着|神経接着]]や[[軸索]]の伸長と[[軸索ガイダンス|ガイダンス　]]、[[シナプス形成]]、[[シナプス可塑性]]の調節におけるチロシンホスファターゼの機能が明らかにされている。

　全ての受容体型チロシンホスファターゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内の1つあるいは2つのホスファターゼドメイン（D1およびD2ドメイン）を持つ。細胞外には、[[免疫グロブリンスーパーファミリー|免疫グロブリンドメイン]]や[[フィブロネクチン]]Ⅲ型ドメインの繰り返し配列を持つ例が知られる。

　細胞内のD1およびD2ドメインはそれぞれ280個程のアミノ酸残基からなり、高度に保存されている。この内、細胞膜に近い側のD1ドメインのみがホスファターゼ活性を持ち、その活性中心配列は(I/V)HCXAGXXR(S/T)Gである。一方、C末端側のD2ドメインはホスファターゼ活性を持たず、様々な結合タンパク質と会合する<ref><pubmed>17085782</pubmed></ref>。

　小脳において、PTPMEGが[[グルタミン酸受容体]][[GluD2]]に結合し、[[AMPA型グルタミン酸受容体]][[GluA2]]サブユニットのチロシンリン酸化状態を制御して、シナプス上のAMPA型グルタミン酸受容体発現数を調節することにより、[[長期抑圧]]に関与する、等の研究報告が知られている<ref><pubmed>23431139</pubmed></ref>。<br>

! rowspan="2" align="left" style="background-color:lightskyblue;" | Classical PTPs

! align="left" style="background-color:lightskyblue;" | '''[[受容体型チロシンフォスファターゼ|受容体型チロシン]]'''ホスファターゼ

! rowspan="7" align="left" style="background-color:lightskyblue;" | [[VH1様ホスファターゼ]]または[[二重特異性ホスファターゼ]]

! style="background-color:lightskyblue;" | '''[[MAPK phosphatase]]s (MKPs)'''

| [[DUSP1]], [[DUSP2]], [[DUSP4]], [[DUSP5]], [[DUSP6]], [[DUSP7]], [[DUSP8]], [[DUSP9]], [[DUSP10]], [[DUSP16]], [[MK-STYX]]

! style="background-color:lightskyblue;" | '''Slingshots'''

| [[SSH1]], [[SSH2]], [[SSH3]]

! style="background-color:lightskyblue;" | '''PRLs'''

| [[PTP4A1]], [[PTP4A2]], [[PTP4A3]]

! style="background-color:lightskyblue;" | '''CDC14s'''

| [[CDC14A]], [[CDC14B]], [[CDKN3]], [[PTP9Q22]]

! style="background-color:lightskyblue;" | '''Atypical DSPs'''

| [[DUSP3]], [[DUSP11]], [[DUSP12]], [[DUSP13A]], [[DUSP13B]], [[DUSP14]], [[DUSP15]], [[DUSP18]], [[DUSP19]], [[DUSP21]], [[DUSP22]], [[DUSP23]], [[DUSP24]], [[DUSP25]], [[DUSP26]], [[DUSP27]], [[EMP2A]], [[RNGTT]], [[STYX]]

! style="background-color:lightskyblue;" | '''Phosphatase and tensin homologs (PTENs)'''

| [[PTEN (gene)|PTEN]], [[TPIP]], [[TPTE]], [[TNS (gene)|TNS]], [[TENC1]]

! style="background-color:lightskyblue;" | '''[[Myotubularin]]s'''  

! colspan="3" align="left" style="background-color:lightskyblue;" | [[クラスIII]]

== 生理機能  ==