「ドーパミン」の版間の差分

　[[wikipedia:ja:|カテコール核]]を持つ[[wikipedia:ja:|アミン]]（[[カテコールアミン]]）で、[[中枢神経系]]の[[伝達物質]]、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンは[[wikipedia:ja:|チロシン]]から二段階の酵素反応によって合成され、[[小胞モノアミントランスポーター]]によって細胞内の小胞に取り込まれる。[[開口放出]]によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する[[受容体]]に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全て[[Gタンパク質共役型]]で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、[[抗精神病薬]]等の治療薬や[[依存性薬物]]の標的となる。

　細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上の[[ドーパミントランスポーター]]（[[dopamine transporter]], [[DAT]]）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na⁺、Cl^-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や[[wikipedia:ja:|腸管]]、[[wikipedia:ja:|肺]]、[[wikipedia:ja:|膵臓]]、[[wikipedia:ja:|腎臓]]、[[wikipedia:ja:|リンパ球]]などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATは[[シナプス]]直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスにおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。[[コカイン]]や[[アンフェタミン]]などの[[精神刺激薬]]（[[psychostimulants]]）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。[[wikipedia:ja:|ラット]]や[[wikipedia:ja:|マウス]]にこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。  

　D₁受容体は線条体などに強く発現しており、D₅受容体は辺縁系に発現している。D₁受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D₁様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD₅受容体由来と考えられる結合が海馬等に見られる<ref name="ref13">'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan'''<br>The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway.<br>''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine<br>Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, &amp; T. Hökfelt'':2005<br>http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D₁とD₅を薬理学に明確に区別することはできないが、D₅受容体はD₁受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。D₁様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介したフォスフォリパーゼC（PLC）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD₅受容体又はD₁/D₂へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。カリウム、カルシウムチャネルの機能を修飾し、線条体投射ニューロンのup state（膜電位の浅い状態）における活動電位発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。グルタミン酸、GABAシナプスにおいてシナプス前性の抑制、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、興奮性シナプス伝達の長期可塑性の形成に寄与する<ref name="ref11" />。  

　D₂、D₄受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D₃受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。D₂受容体にはD_2L（ロングフォーム）とD_2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D_2LとD_2Sは分布や機能が異なることが示されており、D_2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D₃受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D₄受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。  

　黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる<ref name="ref20"><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name="ref21"><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD₁受容体とD₂受容体が発現しており、D₂受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D₁受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name="ref13" /><ref name="ref19" />。D₁様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD₁受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D₁受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name="ref19" />。D₅受容体欠損マウスでもD₁様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D₅受容体も運動調節に寄与する<ref name="ref19" />。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name="ref3" />。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。  

　ドーパミンは学習・記憶、注意、実行機能などの認知機能を調節することが示されており、特に作業記憶に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name="ref23">'''T.W. Robbins'''<br>Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function.<br>''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine<br>Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, &amp; T. Hökfelt'':2005<br>http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9</ref>。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン神経毒の注入、D₁様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name="ref24"><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name="ref23" /><ref name="ref24" />。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name="ref11" />。D₁受容体欠損マウスでは恐怖記憶の消去や空間学習の障害が生じる<ref name="ref19" />。  

　中脳-皮質・辺縁系路が報酬に対する応答を司る報酬系として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている<ref name="ref26"><pubmed> 18675281 </pubmed></ref>。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる<ref name="ref27"><pubmed> 17105338 </pubmed></ref>。この神経系は嫌悪刺激に対する反応にも寄与すると考えられており<ref name="ref26" />、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが光遺伝学的手法によって示されている<ref name="ref28"><pubmed> 23064228 </pubmed></ref>。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている<ref name="ref29"><pubmed> 19758714 </pubmed></ref>。  

　視床下部の隆起漏斗路のドーパミン神経系は下垂体からのプロラクチン放出を抑制する<ref name="ref30"><pubmed> 11739329 </pubmed></ref>。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて門脈を介して下垂体前様に到達する。ドーパミンはD₂受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa²⁺濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。抗精神病薬などのD₂遮断作用を持つ薬物は高プロラクチン血症を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

　網膜においてドーパミンはアマクリン細胞と間網状細胞（interplexiform cell）から放出され、視細胞から神経節細胞へのシグナル伝達とその側方調節の両者の修飾に関与する<ref name="ref6" />。ドーパミンはD₁様受容体を介して水平細胞のギャップジャンクションのカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、サーカディアンリズムの形成に関与するメラトニンが産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D₄受容体によってその生合成が抑制される<ref name="ref6" />。D₄受容体欠損マウスでは光によるcAMP産生の調節と明順応時の網膜電位に顕著な障害が生じる<ref name="ref31"><pubmed> 11896146 </pubmed></ref>。  

　統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name="ref32"><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD₂受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name="ref32" />。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name="ref33"><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name="ref34"><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name="ref17" /><ref name="ref35"><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられるが、この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name="ref36"><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。