「ドーパミン」の版間の差分

}}

[[Image:DAfig2.jpg|thumb|300px|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']][[Image:DA figure.jpg|right|5px|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']]

　[[wikipedia:ja:カテコール核|カテコール核]]を持つ[[wikipedia:ja:アミン|アミン]]（[[カテコールアミン]]）で、[[中枢神経系]]の[[伝達物質]]、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から二段階の酵素反応によって合成され、[[小胞モノアミントランスポーター]]によって細胞内の小胞に取り込まれる。[[開口放出]]によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する[[受容体]]に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全て[[Gタンパク質共役型]]で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、[[抗精神病薬]]等の治療薬や[[依存性薬物]]の標的となる。

　L-チロシンから[[チロシン水酸化酵素]]（tyrosine hydoxylase、TH）によって[[L-ドーパ]]（レボドーパ）が合成され、さらに[[芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素]]（[[aromatic L-amino acid decarboxylase]]、[[AADC]]）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコールアミン類の伝達物質である[[ノルアドレナリン]]は[[ドーパミン-β-水酸化酵素]]によってドーパミンから合成される。

　ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様に[[テトラヒドロビオプテリン]]を[[補因子]]とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコールアミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコールアミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。

　ドーパミンの代謝には[[モノアミン酸化酵素]]（[[monoamine oxidase]]、[[MAO]]）による経路と[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]（[[catechol-O-methyltransferase]]、[[COMT]]）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物として[[ホモバニリン酸]]を生じる。MAOには[[MAOA|MAO_A]]と[[MAOB|MAO_B]]の二種類のアイソザイムが存在し、カテコールアミン作動性神経には主にMAO_Aが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAO_Bによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。  

　中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、[[中脳]]の[[黒質]]から[[線条体]]（[[被殻]] + [[尾状核]]）に投射する[[黒質-線条体路]]、同じく[[中脳]]の[[腹側被蓋野]]から[[大脳]]皮質、[[辺縁系]]に投射する[[中脳-皮質路]]と[[中脳-辺縁系路]]、さらに[[視床下部]]の[[隆起漏斗路]]である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name="ref1" />。大脳皮質に対する投射の中では、[[前頭前野]]に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に[[間脳]][[A11]]から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、[[嗅球]]や[[網膜]]ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。  

　小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も[[細胞体]]・[[樹状突起]]からの放出も共に[[Ca2+|Ca²⁺]]依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca²⁺を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する[[拡散性伝達]]（[[volume transmission]]）によると考えられる<ref name="ref8" />。[[ドーパミン受容体]]の活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。  

　細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上の[[ドーパミントランスポーター]]（[[dopamine transporter]], [[DAT]]）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na⁺、Cl^-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や[[wikipedia:ja:腸管|腸管]]、[[wikipedia:ja:肺|肺]]、[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]、[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:リンパ球|リンパ球]]などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATは[[シナプス]]直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスにおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。[[コカイン]]や[[アンフェタミン]]などの[[精神刺激薬]]（[[psychostimulants]]）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]や[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]にこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。  

　[[D1|D₁]]、[[D2|D₂]]、[[D3|D₃]]、[[D4|D₄]]、[[D5|D₅]]のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つGタンパク質共役型の受容体である。[[Gs]]/[[olf]]に共役して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化する[[D1様受容体|D₁様受容体]]（D₁、D₅）と[[Gi]]/[[o]]に共役してアデニル酸シクラーゼを抑制する[[D2様受容体|D₂様受容体]]（D₂、D₃、D₄）に大きく分類される。[[線条体]]、[[前頭前野]]、[[海馬]]、[[側坐核]]などにおいて、神経細胞の興奮性や[[シナプス伝達]]に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。  

===D₁様受容体===

　D₁様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介した[[フォスフォリパーゼC]]（[[PLC]]）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD₅受容体又はD₁/D₂へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。[[カリウム]]、[[カルシウムチャネル]]の機能を修飾し、線条体投射ニューロンの[[up state]]（膜電位の浅い状態）における[[活動電位]]発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。グルタミン酸、[[GABA]]シナプスにおいて[[シナプス前性の抑制]]、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、[[興奮性シナプス伝達]]の[[長期可塑性]]の形成に寄与する<ref name="ref11" />。

===D₂様受容体===

　D₂、D₄受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D₃受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、[[Gβγ]]を介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、興奮性シナプス伝達の[[長期抑圧]]の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。D₂受容体には[[D2L|D_2L]]（ロングフォーム）と[[D2S|D_2S]]（ショートフォーム）の[[スプライスバリアント]]が存在する。D_2LとD_2Sは分布や機能が異なることが示されており、D_2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D₃受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D₄受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。  

===運動機能===

===認知機能===

　ドーパミンは学習・記憶、[[注意]]、[[実行機能]]などの[[認知機能]]を調節することが示されており、特に[[作業記憶]]に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name="ref23">'''T.W. Robbins'''<br>Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function.<br>''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine<br>Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, &amp; T. Hökfelt'':2005<br>http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9</ref>。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン[[神経毒]]の注入、D₁様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name="ref24"><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name="ref23" /><ref name="ref24" />。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name="ref11" />。D₁受容体欠損マウスでは[[恐怖記憶]]の消去や[[空間学習]]の障害が生じる<ref name="ref19" />。  

===神経内分泌===

===視覚===

　網膜においてドーパミンは[[アマクリン細胞]]と[[間網状細胞]]（[[interplexiform cell]]）から放出され、[[視細胞]]から[[神経節細胞]]へのシグナル伝達とその[[側方調節]]の両者の修飾に関与する<ref name="ref6" />。ドーパミンはD₁様受容体を介して[[水平細胞]]の[[ギャップジャンクション]]のカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、[[サーカディアンリズム]]の形成に関与する[[メラトニン]]が産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D₄受容体によってその生合成が抑制される<ref name="ref6" />。D₄受容体欠損マウスでは光による[[cAMP]]産生の調節と[[明順応]]時の[[網膜電位]]に顕著な障害が生じる<ref name="ref31"><pubmed> 11896146 </pubmed></ref>。  

　[[統合失調症]]及び[[精神病性障害]]にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name="ref32"><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。この[[ドーパミン仮説]]は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD₂受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる[[精神刺激薬]]によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name="ref32" />。

　ドーパミンは[[うつ病]]にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name="ref33"><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの[[情動]]異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name="ref34"><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name="ref17" /><ref name="ref35"><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬の[[メチルフェニデート]]がうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のある[[ブプロピオン]]が抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは[[注意欠陥多動障害]]（[[attention-deficit hyperactivity disorder]]、[[ADHD]]）の治療に用いられるが、この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name="ref36"><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。  

*[[報酬系]]

== 参考文献 ==