「Myocyte enhancer factor-2」の版間の差分

　もともと筋細胞分化に関わる因子として同定された転写因子であり、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ではMEF2A, MEF2B, MEF2C, MEF2Dの4つの異なる遺伝子によってコードされるサブタイプが存在する。[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]、[[線虫]]、[[ショウジョウバエ]]などでは1種のMEF遺伝子が存在し、進化的に広く保存されている。発生期において、[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]の分化、[[神経堤]]形成、[[wikipedia:ja:骨|骨]]形成や[[wikipedia:ja:血管|血管]]形成など多様なイベントに重要な役割を果たしている。また、成体においては[[wikipedia:ja:免疫系|免疫系]]では[[wikipedia:ja:T細胞|T細胞]]の分化・活性化や神経系ではシナプス機能の維持や調節に関与していることが明らかになってきた<ref name=ref1><pubmed>17959722</pubmed></ref>。

[[ファイル:MEF2 schematic.png|thumb|right|400px| '''図．Myocyte enhancer factor-2ファミリータンパク質のドメイン構造'''<br>アミノ酸番号ならびに相同性ははヒトMEF2Aを基準とする。MADSボックス（MADS：オレンジ）、MEF2相同領域（MEF2：緑、転写活性化ドメイン（TAD：水色）を示す。<ref name=ref1 />による。Wikipediaより。]]

　約500アミノ酸からなるタンパク質で、N末にはファミリー内で相同性の高い領域（約90アミノ酸）が存在し、二量体形成およびDNA結合活性を担う。このN末部はさらにMCM1-Agamous-Deficiens-Serum response factor（MADS）ボックスと呼ばれる他の転写因子と相同性のある領域とMEF2ファミリー間で保存されているMEF2相同領域に区分できる。一方、C末部分は転写活性化ドメインでありMEFファミリー内および他の遺伝子とは相同性が低い領域である。また[[wikipedia:ja:核移行シグナル|核移行シグナル]]（[[wikipedia:Nuclear localization signal|Nuclear localization signal]]）もC末に存在する。

 

　MEF2タンパク質はホモ2量体およびヘテロ2量体を形成し、DNA認識配列MRE（コンセンサス配列＝[(C/T)TA(A/T)4TA(G/A)]）に結合する。またMADS-MEF2ドメインを介して様々な他の転写因子等と活性化シグナル依存的に相互作用する。また、定常状態においてクラスIIaに属する[[ヒストン脱アセチル化酵素]]（[[HDACs]]）と結合することにより、標的遺伝子の転写抑制に関与していることが示されている。

　MEF2の発現は発生から成体においてさまざまな器官・細胞に広く認められるが、その発現量は時期や細胞種によってサブタイプ毎に異なる。神経系においてはMEF2Cの発現がもっとも発生初期よりみられ、E11.5において[[終脳]]（[[telencephalon]]）の腹側部での発現がみとめられる。E13.5になると様々な脳領域において他のサブタイプも発現する<ref name=ref2><pubmed>7643214</pubmed></ref>。また、成熟脳においてはMEF2A, MEF2CおよびMEF2Dが高い発現を示し、いずれも[[新皮質]]、[[海馬]]や[[小脳]]の神経細胞において発現しているが、各脳部位での発現量はサブタイプ毎に異なる。

　MEF2はMREに結合して標的遺伝子の転写活性化を引き起こすが、その転写活性は[[リン酸化]]・[[脱リン酸化]]によって巧妙に制御されている。神経細胞においてはシナプス活動によって活性化される[[カルシウム/カルモジュリン依存的キナーゼ]]（[[CaMK]]）や[[MAPキナーゼ]]（[[MAPK]]）によって活性化されることが示されている。その分子メカニズムとしては、これらのリン酸化酵素によってリン酸化されたMEF2タンパク質が転写活性を増強させるという機構や、また、基底状態においてMEF2と結合して転写抑制をおこなっているHDACのリン酸化による脱離によって転写活性化が引き起こされるという機構等が提唱されている。

　さらに、[[カルシウム]]依存的な[[脱リン酸化酵素]]である[[カルシニューリン]]（[[PP2B]]）による制御も報告されている。カルシニューリンは神経活動依存的にMEF2の特定残基のリン酸化修飾（例えばMEF2AのSer408残基）の脱リン酸化することにより転写活性を上昇させる<ref name=ref3><pubmed>11796223</pubmed></ref>。また、また、MEF2は[[SUMO化]]などの翻訳後修飾も受けており、これらの修飾がMEF2の転写活性を調節している可能性が示唆されている<ref name=ref4><pubmed>16484498</pubmed></ref>。

　MEF2は筋細胞においては、[[MyoD]]などの[[bHLH型転写因子]]と協働して筋分化・維持に関わる多くの遺伝子を調節していることが知られていたが、神経細胞における標的遺伝子は不明であった。Flavellらは神経細胞を用いて活動依存的なMEF2の標的遺伝子を[[マイクロアレイ法]]や[[ChIP-chip法]]などによりゲノムワイドで解析し、数百種類のMEF2標的遺伝子を同定した<ref name=ref5><pubmed>19109909</pubmed></ref>。これらの中には神経活動によって発現が誘導される前初期遺伝子が多く含まれており、例えば転写因子をコードする[[c-fos]], [[fosB]], [[egr1]]等が含まれていた。また、シナプス機能を制御する[[Arc]]や[[homer1a]], [[synGAP]]、[[BDNF]]などもMEF2の標的遺伝子であった。

 

　さらに、活性化型MEF2をマウス海馬や[[扁桃体]]に一過性に発現させた場合、記憶や学習に障害がみられることが報告されている<ref name=ref8><pubmed>22885849</pubmed></ref>。また、MEF2の標的遺伝子の一部は[[脆弱性X症候群]]の原因遺伝子産物[[FMRP]]によって[[局所タンパク質翻訳]]制御を受けることによりシナプス機能調節に関与している可能性が示唆されている<ref name=ref9><pubmed>   20434996</pubmed></ref>。