「ドーパミン仮説（統合失調症）」の版間の差分

　1951年にchlorpromazineがCharpentierやCourvoisierらにより合成され<ref><pubmed> 12677184 </pubmed></ref>、1952年にはDelayとDenikerにより躁病と精神病の患者に投与した結果が報告された。また、その有効用量がパーキンソン様症状など神経学的副作用を起こすことも知られ、chlorpromazineは神経遮断作用がある、とされた。CarlssonとLindqvitは動物実験によりchlorpromazineやその後開発された抗精神病薬haloperidolがドーパミン合成を亢進させることを発見した。これとは別に精神病治療に導入されていたレセルピンがドーパミンや他のモノアミンを枯渇させることが発見された。また、使用による精神病が記載されていたアンフェタミンの中枢神経刺激薬としての作用がドーパミン系に対するものであることが示され、ドーパミン受容体作動薬が統合失調症の精神症状を悪化させることなどの根拠によりJ. van Rossumはドーパミンの過剰産生・放出あるいはドーパミン受容体の過剰刺激や感受性の異常などによるドーパミン系の変調が統合失調症の病因に関与していることを示唆した<ref><pubmed> 5954044 </pubmed></ref>。これにより統合失調症には脳の神経化学的変化が関係していることが初めて示された。

　抗精神病薬はドーパミン神経系全体に均等に効果を及ぼすのではなく、定型抗精神病薬はA9, A10細胞に影響を与え、非定型抗精神病薬はA10細胞にのみ影響することが実験的に示されていた<ref><pubmed> 3607497 </pubmed></ref>。また、統合失調症患者では前頭葉の血流、糖代謝が低下しており、ドーパミンアゴニストで中脳皮質ドーパミン系を活性化すると前頭前野の糖代謝は上昇し、回復することも知られており、1991年に統合失調症の修正ドーパミン仮説の論文が発表された<ref><pubmed> 1681750 </pubmed></ref>。この仮説では、統合失調症では脳の部位によりドーパミン系の低活動と過活動とが混在しており、中脳皮質ドーパミン系の低活動が認知障害や陰性症状に関わっている一方、皮質下ドーパミン系の過活動が陽性症状に関連しているとするものであった。統合失調症における脳の部位別機能不全は、統合失調症の前頭葉低活性 (hypofrontality) に関する画像研究のメタ解析でも支持され<ref><pubmed> 15352925 </pubmed></ref>、また、非定型抗精神病薬は陰性症状をもつ患者の前頭前野の活動性を上げるなどの臨床薬理学的証拠でも支持されている。

　修正ドーパミン仮説の最大の問題点は、統合失調症での脳の活動性の部位別の違いが本当にドーパミン系のサブシステムの活動性によるものかが示されていない点にある。ドーパミン系だけ考えても、前頭前野の機能不全は前頭前野におけるドーパミン活動性の低下が一次的なものであり、線条体のドーパミン濃度やD2受容体密度の上昇などは二次的なものと考えられている<ref><pubmed> 7393327 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 11865311 </pubmed></ref>が、動物実験では前頭前野の機能不全が線条体での過剰なドーパミン放出による二次的なものである可能性も示されており<ref><pubmed> 16476668 </pubmed></ref>、未解決である。

　前頭前野ではドーパミン神経伝達は主にD1受容体を介しており、D1受容体の機能不全は統合失調症の認知障害、陰性症状と関係している<ref><pubmed> 17081078 </pubmed></ref>。統合失調症患者におけるD1受容体密度の研究は数少なく、トレーサーの問題もあり一致した結果となっていない。D1受容体密度と統合失調症における認知機能不全との関係も複雑である。