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==歴史==
 
==歴史==
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 アルツハイマー病は、1906年にドイツの精神医学者[[wikipedia:ja:アロイス・アルツハイマー|アロイス・アルツハイマー]]によって初めて報告された。当時は認知症のほとんどは[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]梅毒によると考えられていたが、初老期(presenile)に発症し、進行性に記憶障害と[[妄想]]を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた女性患者[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]アウグステ・データーの病気をアルツハイマー病として分離した。しかし、最初の症例が40代後半~50代前半と若年発症であったことから(アルツハイマー医師による初診時51歳)、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある[[老年期(senile)認知症]]とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。最初に記載された症例が若年発症だったことについて、病理スライドの再発見に伴い遺伝子検査が施行され、2012年に後述する家族性アルツハイマー病の原因遺伝子[[プレセニリン]]1 (''PSEN1')'変異の保因者であったことが判明した。
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 アルツハイマー病は、1906年にドイツの精神医学者[[wikipedia:ja:アロイス・アルツハイマー|アロイス・アルツハイマー]]によって初めて報告された。当時は認知症のほとんどは[[wikipedia:ja:梅毒|梅毒]]によると考えられていたが、初老期(presenile)に発症し、進行性に記憶障害と[[妄想]]を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた女性患者[[wikipedia:Auguste Deter|アウグステ・データー]]の病気をアルツハイマー病として分離した。しかし、最初の症例が40代後半~50代前半と若年発症であったことから(アルツハイマー医師による初診時51歳)、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある[[老年期認知症|老年期(senile)認知症]]とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。最初に記載された症例が若年発症だったことについて、病理スライドの再発見に伴い遺伝子検査が施行され、2012年に後述する家族性アルツハイマー病の原因遺伝子[[プレセニリン]]1 (''PSEN1')'変異の保因者であったことが判明した。
    
==病理診断と臨床診断==
 
==病理診断と臨床診断==
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===臨床的特徴===
 
===臨床的特徴===
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 発症年齢は65歳以上が多く、80歳以降になると[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]指数関数的に有病率が増大する。ただし85歳以上の超高齢者では[[argyrophilic grain disease]]や[[tangle-predominant dementia]](または[[tangle only dementia]])といった他の認知症性の変性疾患の割合が増えると考えられている。逆に全体の約3~5%を占める65歳未満の発症例を早発性ADと呼び、遺伝的素因を疑う。2000年頃の疫学調査では我が国の65歳以上のADの有病率は2~3%である(最近のデータでは10%に近い)。高齢化に伴い全世界的に有病者が増え続けており、2050年には有病率は85人に1人になると推測されている。
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 発症年齢は65歳以上が多く、80歳以降になると[[wikipedia:ja:指数関数|指数関数]]的に有病率が増大する。ただし85歳以上の超高齢者では[[argyrophilic grain disease]]や[[tangle-predominant dementia]](または[[tangle only dementia]])といった他の認知症性の変性疾患の割合が増えると考えられている。逆に全体の約3~5%を占める65歳未満の発症例を早発性ADと呼び、遺伝的素因を疑う。2000年頃の疫学調査では我が国の65歳以上のADの有病率は2~3%である(最近のデータでは10%に近い)。高齢化に伴い全世界的に有病者が増え続けており、2050年には有病率は85人に1人になると推測されている。
    
 典型的な経過としては、[[記銘力障害]]([[もの忘れ]])で発症し、進行と共に[[視空間認知]]など他の認知ドメインが障害され、徐々に日常生活の自立性が保てなくなる。さらに進行すると[[失行]]や[[失認]]、[[失語]]が見られるようになり、周囲への無関心さが目立ち、昼夜逆転、[[せん妄]]、[[失禁]]、[[徘徊]]が見られるようになる。[[大脳皮質]]が障害されることを反映して、時に[[てんかん]]を合併する。稀なケースとして、視空間認知障害や[[失行]]、[[失書]]といった[[頭頂葉]]症状で発症することがあり、臨床的に[[posterior cortical atrophy]]と称されるが、その多くは病理学的にADである。
 
 典型的な経過としては、[[記銘力障害]]([[もの忘れ]])で発症し、進行と共に[[視空間認知]]など他の認知ドメインが障害され、徐々に日常生活の自立性が保てなくなる。さらに進行すると[[失行]]や[[失認]]、[[失語]]が見られるようになり、周囲への無関心さが目立ち、昼夜逆転、[[せん妄]]、[[失禁]]、[[徘徊]]が見られるようになる。[[大脳皮質]]が障害されることを反映して、時に[[てんかん]]を合併する。稀なケースとして、視空間認知障害や[[失行]]、[[失書]]といった[[頭頂葉]]症状で発症することがあり、臨床的に[[posterior cortical atrophy]]と称されるが、その多くは病理学的にADである。
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 認知障害のみで認知症ではない(即ち日常的にもの忘れはあるが自立して生活できる)段階は、軽度認知障害(mild cognitive impairment、MCI)としてADとは区別するが、長い疾患の軌跡の一部を便宜的に区切った病名と考えることができる。
 
 認知障害のみで認知症ではない(即ち日常的にもの忘れはあるが自立して生活できる)段階は、軽度認知障害(mild cognitive impairment、MCI)としてADとは区別するが、長い疾患の軌跡の一部を便宜的に区切った病名と考えることができる。
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 検査所見としては、[[CT]]・[[MRI]]で初期は海馬の萎縮、進行性に[[頭頂葉]]の萎縮、次第にびまん性の大脳萎縮を認める。[[PET]]、[[SPECT]]では初期から[[後部帯状回]]~[[楔前部]]や頭頂葉の[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]糖代謝・血流低下を認める。検査異常はしばしば臨床症状に先行して出現する。
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 検査所見としては、[[CT]]・[[MRI]]で初期は海馬の萎縮、進行性に[[頭頂葉]]の萎縮、次第にびまん性の大脳萎縮を認める。[[PET]]、[[SPECT]]では初期から[[後部帯状回]]~[[楔前部]]や頭頂葉の[[wikipedia:ja:糖代謝|糖代謝]]・血流低下を認める。検査異常はしばしば臨床症状に先行して出現する。
    
===病理所見===
 
===病理所見===
 
[[ファイル:Ryokoihara-Figure1.png|thumb|350px|'''図1.AD患者脳'''(左:側頭葉皮質、右:海馬、Bielchowsky染色)<br />
 
[[ファイル:Ryokoihara-Figure1.png|thumb|350px|'''図1.AD患者脳'''(左:側頭葉皮質、右:海馬、Bielchowsky染色)<br />
矢頭は典型的な神経原線維変化、矢印が老人斑。海馬に存在する老人斑は「dystrophic neurite」という特徴的な形態を呈している。]] 肉眼的には主に海馬と[[側頭葉]]内側を含み、次いで頭頂葉と[[前頭葉]]に強い大脳萎縮を認める。組織学的には、萎縮部位に一致して神経細胞脱落と反応性[[グリオーシス]]、老人斑(senile plaque)、神経原線維変化(neurofibrillary tangle, NFT)を認める。老人斑、NFTは本疾患に特徴的であるが、いずれも疾患特異的ではない。老人斑の中で最も神経損傷と密接に関連する、周囲に神経突起を伴うものを[[neuritic plaque]]と呼ぶ。また老人斑の主要構成成分[[βアミロイド]]([[Aβ]])の免疫組織化学により、[[アミロイド]]を検出するための[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]コンゴーレッド染色では見えない斑まで検出することが可能となり、現在ではこれらのAβ斑すべてを老人斑と呼ぶことが多い。その中で、中心に核を持った斑をdense-core plaque、核を持たず淡く境界が不明瞭なものをdiffuse plaqueと呼び、後者が圧倒的に多数を占める。 NFTは神経細胞内に形成される糸くずが巻きついたような凝集体であるが、神経突起内(主に樹状突起の水平分枝)に凝集したものをneuropil threadと呼ぶ。[[神経細胞死]]の後にNFTだけが残されたものを、ghost tangleと表現する。
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矢頭は典型的な神経原線維変化、矢印が老人斑。海馬に存在する老人斑は「dystrophic neurite」という特徴的な形態を呈している。]] 肉眼的には主に海馬と[[側頭葉]]内側を含み、次いで頭頂葉と[[前頭葉]]に強い大脳萎縮を認める。組織学的には、萎縮部位に一致して神経細胞脱落と反応性[[グリオーシス]]、老人斑(senile plaque)、神経原線維変化(neurofibrillary tangle, NFT)を認める。老人斑、NFTは本疾患に特徴的であるが、いずれも疾患特異的ではない。老人斑の中で最も神経損傷と密接に関連する、周囲に神経突起を伴うものを[[neuritic plaque]]と呼ぶ。また老人斑の主要構成成分[[βアミロイド]]([[Aβ]])の免疫組織化学により、[[アミロイド]]を検出するための[[wikipedia:ja:コンゴーレッド染色|コンゴーレッド染色]]では見えない斑まで検出することが可能となり、現在ではこれらのAβ斑すべてを老人斑と呼ぶことが多い。その中で、中心に核を持った斑をdense-core plaque、核を持たず淡く境界が不明瞭なものをdiffuse plaqueと呼び、後者が圧倒的に多数を占める。 NFTは神経細胞内に形成される糸くずが巻きついたような凝集体であるが、神経突起内(主に樹状突起の水平分枝)に凝集したものをneuropil threadと呼ぶ。[[神経細胞死]]の後にNFTだけが残されたものを、ghost tangleと表現する。
    
 ADの病理学的診断には、老人斑がどのような広がりであり(Thal phase)、神経原線維変化がどのような広がりであり(Braak NFT stage)、neuritic plaqueがどのような密度で存在するか(CERAD score)をスコア化することによって世界的に標準的な診断が可能である<ref><[[PubMed|pubmed]]> 22265587 </pubmed></ref>。
 
 ADの病理学的診断には、老人斑がどのような広がりであり(Thal phase)、神経原線維変化がどのような広がりであり(Braak NFT stage)、neuritic plaqueがどのような密度で存在するか(CERAD score)をスコア化することによって世界的に標準的な診断が可能である<ref><[[PubMed|pubmed]]> 22265587 </pubmed></ref>。
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====''PSEN2''====
 
====''PSEN2''====
 ''PSEN1''と非常に相同性が高いが、[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]哺乳類神経細胞では''PSEN2''発現量は''PSEN1''に比して少なく、''PSEN1''よりも変異の報告は少ない。1995年にLevy-Lahadらが[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]ヴォルガ・ドイツ人の7家系からPSEN2の変異を同定した<ref><pubmed> 7638621 </pubmed></ref>。現在までに13の病的変異の報告がある。変異によっては[[パーキンソニズム]]や[[幻覚]]を伴うものがある。
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 ''PSEN1''と非常に相同性が高いが、[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]哺乳類神経細胞では''PSEN2''発現量は''PSEN1''に比して少なく、''PSEN1''よりも変異の報告は少ない。1995年にLevy-Lahadらが[[wikipedia:ja:]ヴォルガ・ドイツ人|]ヴォルガ・ドイツ人]の7家系からPSEN2の変異を同定した<ref><pubmed> 7638621 </pubmed></ref>。現在までに13の病的変異の報告がある。変異によっては[[パーキンソニズム]]や[[幻覚]]を伴うものがある。
    
====''APP''====
 
====''APP''====
 1990年にLevyらにより[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]常染色体優性遺伝形式のアミロイドーシスを伴う[[遺伝性脳出血]]Dutch typeの病因として21番染色体上の''APP''の変異が同定され<ref><pubmed> 2111584 </pubmed></ref>、翌1991年に早期発症の家族性ADの原因遺伝子として''APP''の変異が報告された<ref><pubmed> 1671712 </pubmed></ref>。これにより、21番染色体トリソミーの[[Down症候群]]で若年性に老人斑が出現する理由が''APP''の重複のためらしいと判明した。現在までに9の遺伝子重複と23の点突然変異と1の部分欠失(1アミノ酸欠失であるE693Δ;剖検例はなくADの亜型としてよいか不明だが、ホモ接合体は認知症を呈する)の報告がある。''APP''の遺伝子産物は全長770アミノ酸だが、点突然変異はC末端寄りの膜貫通部位近傍に集中しており、[[βセクレターゼ]]切断部位とγセクレターゼ切断部位付近の変異が多い。全ての変異がAβの配列内に位置するわけではない。最初に変異が同定された家系のように、変異によっては脳アミロイドアンギオパチーが前面に立つ。
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 1990年にLevyらにより[[wikipedia:ja:常染色体優性遺伝|常染色体優性遺伝]]形式のアミロイドーシスを伴う[[遺伝性脳出血]]Dutch typeの病因として21番染色体上の''APP''の変異が同定され<ref><pubmed> 2111584 </pubmed></ref>、翌1991年に早期発症の家族性ADの原因遺伝子として''APP''の変異が報告された<ref><pubmed> 1671712 </pubmed></ref>。これにより、21番染色体トリソミーの[[Down症候群]]で若年性に老人斑が出現する理由が''APP''の重複のためらしいと判明した。現在までに9の遺伝子重複と23の点突然変異と1の部分欠失(1アミノ酸欠失であるE693Δ;剖検例はなくADの亜型としてよいか不明だが、ホモ接合体は認知症を呈する)の報告がある。''APP''の遺伝子産物は全長770アミノ酸だが、点突然変異はC末端寄りの膜貫通部位近傍に集中しており、[[βセクレターゼ]]切断部位とγセクレターゼ切断部位付近の変異が多い。全ての変異がAβの配列内に位置するわけではない。最初に変異が同定された家系のように、変異によっては脳アミロイドアンギオパチーが前面に立つ。
    
 2012年にADや加齢による認知機能低下を生じにくい変異として、''APP'' A673T変異が報告された<ref><pubmed> 22801501 </pubmed></ref>。この変異の1/オッズ比(odds ratio、OR)は4.24と高い保護効果が推測されるが、極めて頻度の低い変異である。β切断部位近傍であり、β切断を受けにくくなることがアルツハイマー病の発症に保護的に働くと考えられている。
 
 2012年にADや加齢による認知機能低下を生じにくい変異として、''APP'' A673T変異が報告された<ref><pubmed> 22801501 </pubmed></ref>。この変異の1/オッズ比(odds ratio、OR)は4.24と高い保護効果が推測されるが、極めて頻度の低い変異である。β切断部位近傍であり、β切断を受けにくくなることがアルツハイマー病の発症に保護的に働くと考えられている。
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====''APOE''====
 
====''APOE''====
 ''APOE''にはε2、ε3、ε4のアレルがあり、アレル頻度は[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]コーカシアンではそれぞれ8%、78%、14%、[[wikipedia:ja:アルツハイマー|アルツハイマー]]日本人ではそれぞれ4%、87%、9%との報告がある<ref><pubmed> 9343467 </pubmed></ref>。1993年に晩発性の孤発性ADおよび孤発性ADにおいて、''APOE'' ε4アレルが発症のリスクであると複数のグループから報告があった。コーカシアンと日本人の疫学調査によると、ε3/ε3と比較して、ε3/ε4のORは2.7-5.6、ε4/ε4のORは11.8-33.1である。一方、ε2は発症に対して保護的に働き、ε2/ε3のORは0.6-0.9である。apoE蛋白質はADの病態機序のあらゆる段階に作用するという実験データがある。その中で、apoEは分泌されたAβに結合し、アイソフォームごとにその結合能が異なることが示されており、それによってAβのクリアランスや凝集に関わるという説が重要視されているが、生理的環境下ではAβへの結合はわずかであるとのデータもあり議論の余地が残されている。また、''APOE'' ε4保因者では、アミロイド蓄積の前から脳のfunctional connectivityの破綻が見られることが示されており、Aβを介さない毒性も示唆されている<ref><pubmed> 23296339 </pubmed></ref>。
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 ''APOE''にはε2、ε3、ε4のアレルがあり、アレル頻度は[[wikipedia:ja:コーカシアン|コーカシアン]]ではそれぞれ8%、78%、14%、[[wikipedia:ja:日本人|日本人]]ではそれぞれ4%、87%、9%との報告がある<ref><pubmed> 9343467 </pubmed></ref>。1993年に晩発性の孤発性ADおよび孤発性ADにおいて、''APOE'' ε4アレルが発症のリスクであると複数のグループから報告があった。コーカシアンと日本人の疫学調査によると、ε3/ε3と比較して、ε3/ε4のORは2.7-5.6、ε4/ε4のORは11.8-33.1である。一方、ε2は発症に対して保護的に働き、ε2/ε3のORは0.6-0.9である。apoE蛋白質はADの病態機序のあらゆる段階に作用するという実験データがある。その中で、apoEは分泌されたAβに結合し、アイソフォームごとにその結合能が異なることが示されており、それによってAβのクリアランスや凝集に関わるという説が重要視されているが、生理的環境下ではAβへの結合はわずかであるとのデータもあり議論の余地が残されている。また、''APOE'' ε4保因者では、アミロイド蓄積の前から脳のfunctional connectivityの破綻が見られることが示されており、Aβを介さない毒性も示唆されている<ref><pubmed> 23296339 </pubmed></ref>。
    
==病態生理==
 
==病態生理==
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#神経細胞内で恒常性が変化し、
 
#神経細胞内で恒常性が変化し、
 
#キナーゼ活性が変化し、
 
#キナーゼ活性が変化し、
#神経原線維変化を生じ、#同時に神経細胞・神経突起の機能障害と遂には神経細胞死が起こり、
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#神経原線維変化を生じ、
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#同時に神経細胞・神経突起の機能障害と遂には神経細胞死が起こり、
 
#認知症を生じる
 
#認知症を生じる
  

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