「サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5」の版間の差分

[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>

 

DOI [[XXXX]]/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

　サイクリン依存性タンパク質キナーゼ（Cyclin-dependent kinase, Cdk）は[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。その中でサイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）は[[サイクリンD]]との結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。神経細胞特異的な機能が報告されているが、近年、非神経細胞での機能も報告されている。[[オリゴデンドロサイト]]の分化に必要であることは、Cdk5の[[コンディショナルノックアウト]]の表現型からも確認されている。

　他Cdkと同様に、Ｎ末側に活性化サブユニットとの結合に必要な[[wj:αヘリックス|α1ヘリックス]]があり、C末側はキナーゼドメインがある。その3次元的構造により、[[wj:ATP:ATP]]結合ポケットがあり、[[リン酸化]]により活性化に関連したTループがある。他のCdkではTループ内のThr160がリン酸化されると構造変化を起こすが、Cdk5ではSer159がそれに相当する。また、他のCdkではThr14とTyr15のリン酸化は活性を抑制するが、Cdk5のTyr15のリン酸化は活性を上昇させることが報告されている。

| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74431284 Cdk1] || Cyclin B || M期 || 胎生致死（~E2.5）.

| rowspan=2|[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12351 Cdk2] || Cyclin E || G1/S遷移 ||rowspan=2|体重減少、神経前駆細胞の増殖異常。生存可能であるが、雄雌ともに不妊。

| Cyclin A || S期, G2期

| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/45522 Cdk3] || Cyclin C || G1期 ? ||異常なし。生存可、生殖可。

| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69012950 Cdk11] || Cyclin L || ? || 細胞分裂異常。胎生致死 （E3.5）

　Cdk5は[[サイクリンD]]、[[サイクリンE|E]]と結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、[[プロテアソーム]]系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内への[[カルシウム]]イオンの流入により活性化した[[カルパイン]]によりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端の[[ミリストリル化]]により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、[[細胞質]]さらには[[核]]へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

| <ref><pubmed> 9727024 </pubmed></ref>, <ref><pubmed> 17121855 </pubmed></ref>

| Tang et al. (1995)

| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)

| <ref><pubmed> 9744280 </pubmed></ref>, <ref><pubmed> 11604394 </pubmed></ref>

| <ref><pubmed> 11163260 </pubmed></ref>, <ref><pubmed> 11163259 </pubmed></ref>

| <ref><pubmed> 10604467 </pubmed></ref><ref name=ref4 />

| <ref><pubmed> 9537991 </pubmed></ref>, <ref><pubmed> 11248670 </pubmed></ref>Grant et al. (2001), Li et al. (2000)

| <ref><pubmed>11854007</pubmed></ref>

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| <ref><pubmed> 18460467 </pubmed></ref>, <ref><pubmed> 15676027 </pubmed></ref>

| Lee et al. (2007)

| Gong et al. (2003)

| <ref><pubmed> 18463240 </pubmed></ref><ref name=ref7 />

| Smith et al. (2001)

| <ref><pubmed> 11854007 </pubmed></ref>

| Fischer et al. (1997)

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| Fu et al. (2007)

| Doublecortin

| Cruz et al. (2004)

| <ref><pubmed> 20651683 </pubmed></ref>

| <ref><pubmed> 15911879 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17611284 </pubmed></ref><ref name=ref6 />

　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[NR2B]]とタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化が[[wj:インスリン|インスリン]]抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>。

　パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref>などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハンチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>。