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プリン受容体

1,628 バイト追加, 2013年6月14日 (金) 22:25
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(P2X7 receptor、遺伝子名:P2RX7(ヒト)、P2rx7ラット、マウス))
 以前はP2Zとも呼ばれていた。他のP2X受容体に比べて細胞内のC末端が非常に長いのが特徴的であり、他のタンパク質と物理的に相互作用することが報告されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[61]。作動薬としてBzATP、拮抗薬としてPPADSやBBGが知れているが、最近では、多くの選択的拮抗薬(A-317491、A-438079、AZ11645373など)が開発されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[62]。P2X7受容体は、マクロファージやミクログリア、単球、肥満細胞、リンパ球および表皮ランゲルハンス細胞など主に免疫系の細胞で多く発現している<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[63]。P2X7受容体はサイトカイン産生やアポトーシスを制御することが知られ、[[アルツハイマー病]]やパーキンソン病、[[多発性硬化症]]、骨粗しょう症、神経障害性疼痛など様々な病態に関与する<ref name=ref63 /> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[63-66]。また、P2X7受容体をコードする遺伝子のコーディング配列内の変動が、マウスとヒトの両方で慢性疼痛の感受性に影響を及ぼすことも報告されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[67]。P2X7受容体機能は複数の研究グループにより樹立されたP2X7遺伝子欠損マウスで解析されているが、P2X7受容体機能が完全に欠失していないものもあり、表現型の解釈には注意が必要である<ref name=ref36 />。
(P2Y1 receptor、遺伝子名:P2RY1(ヒト)、P2ry1(ラット、マウス))
 P2Y1受容体は主にADPをリガンドとするGq/11共役型の受容体である。生体内で広範に発現し、主に上皮細胞、内皮細胞、血小板、免疫細胞や破骨細胞に発現する。P2Y1受容体欠損マウスを用いた解析から、出血時間の増加やADP誘発の血小板の凝集および血栓形成に異常が見られることから血小板の機能に重要な役割を果たしていると考えられる<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[68, 69]。また、中枢神経系において[[視床下部]]におけるP2Y1受容体の発現が食物摂取に関与することが示唆されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[70]。P2Y1受容体はA1受容体とヘテロ受容体を形成し<ref name=ref5 />、海馬ニューロンからのグルタミン酸放出を抑制性に制御している<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[71]。さらに、アストロサイトに発現するP2Y1受容体の活性化により、酸化ストレスによるアストロサイトのダメージが抑制され<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[72]、脳虚血/再灌流時における脳障害も抑制する<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[73]。
====P2Y2受容体====
(P2Y2 receptor、遺伝子名:P2RY2(ヒト)、P2ry2(ラット、マウス))
 ATPおよびUTPを内因性リガンドとするGq/G11共役型の受容体である。生体内で広範に発現が確認されており、主に免疫細胞、内皮細胞、上皮細胞、腎臓、骨芽細胞などで発現している。P2Y2受容体欠損マウスの解析から、神経細胞の軸索伸長や[[分化]]への関与<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[74]や、気道上皮細胞におけるCl-の放出への関与が示唆されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[75]。炎症時における神経保護作用に関する役割にも注目が集まっている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[76]。マクロファージでのP2Y2受容体は、アポトーシス細胞が放出するATPで刺激され、貪食によるクリアランスに関与する<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[77, 78]。現在、P2Y2受容体作動薬デヌホソル(Inspire Pharmaceuticals)が嚢胞性線維症の吸入治療薬として開発されており(フェーズⅢ、USA)<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[79, 80]、P2Y2受容体の遺伝子多型の一つが健常人に比べ嚢胞性線維症の患者において高頻度でみられることから、嚢胞性線維症の発症および治療への関与が考えられる<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[81]。さらに、ドライアイ治療薬としてP2Y2受容体作動薬ジクアホソルナトリウム(ジクアス®点眼液3%, 参天製薬)がある。
====P2Y4受容体====
(P2Y4 receptor、遺伝子名:P2RY4(ヒト)、P2ry4(ラット、マウス))
 主にUTPをリガンドとするGq/11共役型の受容体である。腸管に豊富に発現しており、その他にも精巣、下垂体および脳などで発現が報告されている。P2Y4受容体ノックアウトマウスでは、空腸上皮からのUTP誘発のCl-の放出の消失および大腸粘膜からのUTP誘発のK+の放出が減少する<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[82, 83]。さらに、心臓の内皮細胞での発現が確認され、P2Y4受容体ノックアウトマウスにおいて心臓の[[発達障害]]が見られ<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[84]、加えて運動能力の低下が認められる<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[85]。中枢神経系においては、アストロサイトで発現しており、シナプス形成や再構築に重要なthrombospondin-1(TSP-1)の発現誘導に関与することが報告されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[86]。
====P2Y6受容体====
(P2Y6 receptor、遺伝子名:P2RY6(ヒト)、P2ry6(ラット、マウス))
 主にGq/11と共役しIP3受容体を介した細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こす<ref name=ref1 />。また、心筋細胞ではG12/13を活性化する<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[87]。内因性リガンドはUDPであり、比較的高濃度のUTPやADPも部分的作動活性を示す。生体内では幅広い組織で発現が確認されている[1]<ref name=ref1 />。P2Y6受容体ノックアウトマウスでは、定常状態での著明な表現型はないものの、骨組成の変化やUDP刺激によるマクロファージからのサイトカイン産生や血管平滑筋収縮能が欠失している<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[88]。LPSや腫瘍壊死因子α(TNFα)刺激後の血管内皮細胞、チオグリコール酸誘導腹腔マクロファージ、脳虚血再灌流後のミクログリアで発現が増加するなど、炎症時に発現が変化する<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[89]。また、ミクログリアのP2Y6受容体は、死細胞の貪食応答に関与する<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[90]。
====P2Y11受容体====
(P2Y11 receptor、遺伝子名:P2RY11(ヒト))
 主にGq/11と共役しIP3受容体を介した細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こす。内因性リガンドの中で、ATPへの選択性が高く、UTPやUDPには応答しない。高濃度のリガンド存在時はアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こすという報告もある。マウス、ラットのゲノムには存在しておらずカニクイザルのP2Y11受容体はヒト受容体と70%の相同性であるがATPよりもADPによって強く活性化される。生理学的な役割はいまだ明らかにされておらず、顆粒球の分化過程、樹状細胞の成熟や移動能についての報告がある。ヒト組織での発現は脾臓、肝臓、腸管、脳、脳下垂体で報告されている<ref name=ref1 /><ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[1, 91]。
====P2Y12受容体====
(P2Y12 receptor、遺伝子名:P2RY12(ヒト)、P2ry12(ラット、マウス))
 Giタンパク質と共役しアデニル酸シクラーゼを抑制する。Gβγの作用でPI3キナーゼを活性化するという報告もある。ADPを内因性リガンドとし、ATPやその類似化合物は拮抗薬として作用すると報告されている。主に巨核球・血小板でその発現が見られGαi2を介したシグナルによってP2Y1受容体とともに血小板凝集作用を示す[91]<ref name=ref91 />。中枢神経系ではミクログリアで高発現し、細胞の移動・突起伸展に関わっている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[92, 93]。阻害薬の抗血小板作用が注目され、プロドラッグで非可逆的なP2Y12受容体阻害薬であるクロピドグレル(プラビックス®、サノフィ・アベンティス)、プラスグレル(エフィエント®、第一三共)が医薬品として認可を受けおり、可逆的阻害薬のチカグレロル(ブリリンタ、アストラゼネカ)も開発中である。
====P2Y13受容体====
(P2Y13 receptor、遺伝子名:P2RY13(ヒト)、P2ry13(ラット、マウス))
 P2Y12受容体との配列相同性が高く、Gi共役型であることやADPへの応答性などの点で類似している。脾臓、肝臓、膵臓、脳、心臓<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[94]、脊髄、後根神経節<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[95]、単球<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[96]等、幅広い組織で発現している。近年、HDL[[コレステロール]]の逆輸送や[[胆汁酸]]分泌への関与が示唆されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[97]。P2Y13受容体欠損マウスを用いた検討により、細胞外でのATP代謝や機械刺激に対する骨形成応答への関与が示されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[98]。
====P2Y14受容体====
(P2Y14 receptor、遺伝子名:P2RY14(ヒト)、P2ry14(ラット、マウス))
 Gi/o共役型受容体である。他のP2Y受容体と異なり、ウリジンヌクレオチドやアデニンヌクレオチドには応答せず、UDPグルコースなどの糖ヌクレオチドを内因性リガンドとする<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[99]。生体内においては、脾臓、胸腺、腸管、脳、肺、心臓、骨格筋等、幅広い組織での発現が確認されている<ref name=ref99 /> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[99, 100]。明確な役割については解明されていないが、ケモタキシスや肥満細胞の脱顆粒、神経免疫調節などへの関与が示唆されている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[101, 102]。
== 参考文献 ==
<references />

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