「ホスファチジルイノシトール」の版間の差分

　細胞内シグナル伝達経路の制御に関わる。[[Akt]]や[[Btk]]など多くのシグナル伝達分子や[[タンパクリン酸化酵素]]が脂質結合ドメインを持っており、ホスファチジルイノシトールとの結合によってキナーゼ活性が制御されている例も見られる。後述の[[PI3キナーゼ]]シグナル伝達経路は[[アポトーシス]]の抑制やタンパク質合成などの細胞の生存に不可欠なものであることが明らかとなっている<ref name="ref5"><pubmed>16847462</pubmed></ref>。 　さらに、ホスファチジルイノシトールの代謝異常は多くの重大かつ重篤な疾患と密接に関連していることも明らかとなっている。PI(3,4,5)P₃の代謝異常は[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|癌]]や[[wikipedia:ja:糖尿病|糖尿病]]の患者に多く認められているref name="ref6"><pubmed>19196647</pubmed></ref>。これは癌細胞の増殖や浸潤転移、[[インスリン]]による[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:ja:脂肪細胞|脂肪細胞]]への糖取込みにおいてPI(3,4,5)P₃が必要であることに起因している。また、PI(4,5)P₂の代謝異常が[[Lowe症候群]]などの遺伝性疾患患者に認められている。  

　PI(3,4,5)P₃はPI3キナーゼによってPI(4,5)P₂から産生される。  

　Akt,Btk,PDK1などのPHドメインと結合して、これらの分子を細胞膜に局在させる働きを持つ。これらの分子はPI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化を起こす  

　ポリホスホイノシチド結合分子は現在300以上の分子で見つかっており、ポリホスホイノシチド結合ドメインとしてPHドメインやBARドメインなどが同定されている（表１）。

　これらの分子がポリホスホイノシチドと結合する様式は、静電的結合および脂質結合ドメインと脂質の特異的結合の二つに分類される。

　静電的結合はポリホスホイノシチドが持つ負の電荷と[[wikipedia:ja:アルギニン|アルギニン]]、[[wikipedia:ja:リジン|リジン]]などの塩基性アミノ酸が持つ正の電荷との静電気的な相互作用によるものである。例えば[[wikipedia:BAR domain|BARドメイン]]は両親媒性ヘリックス構造をとり、片側に塩基性アミノ酸がかたよって配向しているが、この部分に負の電荷を持ったポリホスホイノシタイドが結合することが明らかとなっている。このBARドメインは膜の曲率を認識していることから、細胞膜のある特定の部分にのみ局在できることも明らかになっている。また、細胞骨格制御分子である[[アクチニン]]とPI(4,5)P₂との相互作用などもこれにあてはまる。  

　ホスファチジルイノシトールのリン酸化酵素の総称。イノシトール環へのリン酸化の部位によって3-キナーゼ、4-キナーゼ、5-キナーゼに分類され、全部で約15種類存在する。 　PI 4-キナーゼ(PI4K IIα,IIβ,IIIα,IIIβ)はPIの4位をリン酸化する分子でトランスゴルジでのPI4P産生を行う。

　PIP 4-キナーゼ(PIP4Kα,β,γ)はPI(5)PからPI(4,5)P₂を産生する。αとβは形質膜にγは小胞体に局在する。

　PIP 5キナーゼは(PIP5Kα,β,γ)は形質膜でPI(4)PからPI(4,5)P₂を産生する。

　PIKfyveはエンドソームでPI(3)Pの5位をリン酸化してPI(3,5)P₂を産生する。

　このように数多くの分子が細胞内の特定のコンパートメントでホスファチジルイノシトールの産生を行っている。

　PI 3キナーゼは基質特異性によって3種類に分類される。Vps34(Class III PI 3キナーゼ)はPIだけを基質とする酵素で、ゴルジ体やエンドソームでPI(3)Pを産生する。哺乳類から線虫に至るまで保存されている。線虫やショウジョウバエでは、この酵素がインスリンシグナル依存的な生存や寿命をコントロールしていることが知られている。Class II PI 3キナーゼはPIとPI(4)Pから、それぞれPI(3)PとPI(3,4)P₂を産生する。  

　PI 3キナーゼの中でもClass I PI3キナーゼはPI(4,5)P₂からPI(3,4,5)P₃を産生する酵素である。調節サブユニット(p85やp101など)と活性サブユニット(p110)の二つのサブユニットから構成される。[[wikipedia:ja:上皮成長因子|上皮成長因子]](EGF)や[[wikipedia:ja:血小板由来成長因子|血小板由来成長因子]](PDGF)などの増殖因子や[[wikipedia:ja:リゾホスファチジン酸|リゾホスファチジン酸]]などによって[[受容体型チロシンキナーゼ]]や[[Gタンパク質共役型受容体]]が活性化されると、調節サブユニットが[[チロシンリン酸化]]された受容体に結合し、構造変化を起こすことによって活性サブユニットと結合できるようになる。刺激依存的に活性化されたPI3キナーゼは細胞膜においてPI(4,5)P₂をリン酸化し、PI(3,4,5)P₃を産生させる<ref name="ref2" />。産生されたPI(3,4,5)P₃はAktのPHドメインと結合し、Aktを細胞膜へ局在させる。その結果、AktはPDK1や[[MTOR]]C2によってリン酸化されて、その[[タンパク質リン酸化酵素]]活性が活性化される。

　Aktの下流には[[wikipedia:P70-S6 Kinase 1|p70 S6キナーゼ]],[[wikipedia:ja:GSK-3|GSK3]],[[wikipedia:ja:FOXO1A|FoxO]]などタンパク質合成を促進する分子、[[wikipedia:ja:糖代謝|糖代謝]]、脂質代謝やアポトーシス抑制を制御する分子が存在している。従って、PI(3,4,5)P₃産生やPI3キナーゼシグナル伝達経路に異常がある場合、これらの基本的生命現象の劇的な変化に伴い、さまざまな疾患を引き起こす。骨格筋や脂肪組織におけるインスリン産生やインスリン抵抗性の惹起はPI3キナーゼシグナルの低下を引き起こし、血中からの糖取込みの欠失の結果、[[wikipedia:ja:高血糖症|高血糖症]]、糖尿病を引き起こす。また、PI3キナーゼの亢進による過増殖は細胞のがん化を引き起こす。実際、がん細胞では90％以上の割合でPI3キナーゼシグナル分子に変異が認められる。特に、PI(3,4,5)P₃ホスファターゼPTENには多くの変異が認められることが明らかとなっている。そのため、PI3キナーゼシグナル伝達経路を調節する分子はがんや糖尿病治療の創薬における標的分子としての期待が集まっている。  

　ホスファチジルイノシトールの脱リン酸化酵素の総称。全部で５０種類以上の分子からなり、その基質特異性と脱リン酸化するリン酸基の位置によって分類される。多くのポリホスホイノシチドホスファターゼ分子が、遺伝性疾患、がん、糖尿病など重篤な疾患の原因遺伝子として知られている。ポリホスホイノシチドホスファターゼはその基質特異性と脱リン酸化部位によって分類される（図１）。 　通常、ポリホスホイノシチドホスファターゼが脱リン酸化するリン酸基は一ヶ所であり、3−ホスファターゼ、4−ホスファターゼ、5−ホスファターゼのいずれかに分類される。例えば、3-ホスファターゼはPI(3)P, PI(3,4)P₂, PI(3,5)P₂, PI(3,4,5)P₃を脱リン酸化して、それぞれPI, PI(3)P, PI(4)P, PI(3,4)P₂を産生する。中にはSAC1の様に、３-ホスファターゼ活性と4-ホスファターゼ活性の２種類以上の活性を同時に有するものも存在する。 さらに基質となるホスファチジルイノシトールの中でも、その基質特異性の強さは異なり、多くのポリホスホイノシチドホスファターゼはそのうち一部だけを基質とし得る。例えば、PTENはPI(3,4,5)P₃の3位の脱リン酸化活性が高いため、PI(3,4,5)P₃の3-ホスファターゼと呼ばれている。一方、SHIP1はPI(3,4,5)P₃の5位を脱リン酸化するため、PI(3,4,5)P₃ 5-ホスファターゼと呼ばれる。 　ホスファチジルイノシトールホスファターゼはその活性部位の構造から２つに分類される。 　PTEN, Myotubularin, 4-ホスファターゼとSAC1ドメインを持つホスファターゼは活性部位がCX₅RT/Sというアミノ酸配列を有し、タンパク質チロシン脱リン酸化酵素と相同性を持つ。３−ホスファターゼと4-ホスファターゼはほぼこちらに分類される。 　一方、SHIP2やSKIPなどの5−ホスファターゼは活性部位がおよそ300アミノ酸程度からなり、その活性中心がGDXNXRとPAWXDRI/VLWというイノシトール３リン酸（IP₃）やイノシトール４リン酸（IP₄）などを脱リン酸化するイノシトールポリリン酸脱リン酸化酵素と共通した配列を持つ。 　多くの分子が疾患と関連しており<ref name="ref6" />、疾患治療のターゲット分子としての需要性も高まっている。  

　PTENはPI(3,4,5)P₃の3位を脱リン酸化する酵素であり、PI3キナーゼシグナル伝達経路を制御する。[[wikipedia:ja:粘菌|粘菌]]から哺乳動物に至るまで広く存在している。当初、タンパク質チロシンリン酸化酵素として単離されたが、1998年に前濱らによってPI(3,4,5)P₃の脱リン酸化酵素であることが明らかとなった。現在までに非常に多くの研究がなされているが、ヒトのがんにおいてp53に次いで変異が認められる遺伝子であることが分かっている。また、[[Cowden病]]や[[Bannayan-Zonana症候群]]など多くの遺伝性癌症候群で変異や欠失が認められている。運動する細胞では後ろ側に局在していることが知られており、PI(3,4,5)P₃の局在とも逆相関の関係であることが知られている。  

　MTM1(myotubularin)は、筋細管ミオパシー患者で変異が認められる遺伝子として単離された。ヒトでは全部で14種類のmyotubularinファミリー分子が見つかっており、うち8種類がPI(3)PとPI(3,5)P₂に対するホスファターゼ活性を有する。これらのポリホスホイノシチドは主にエンドソームに局在していることから、Myotubularinによってエンドソームを介した細胞内の膜輸送が制御されていると考えられる。MTMR2は[[神経変性疾患]]である[[Charcot-Marie-Tooth病]]の原因遺伝子としても知られている。  

　[[wikipedia:SACM1L|SAC1]], SAC2, Fig4/SAC3の３種類のホスファターゼが存在する。SAC1はPI(3)P, PI(4)P, PI(5)P, PI(3,5)P₂いずれをも基質とすることができるが、細胞内ではこの中でPI(4)Pの量が圧倒的に多いことから実質的にPI(4)Pホスファターゼである。ヒトのSAC1は被覆小胞の構成分子である[[wikipedia:COPI|COP1]], [[wikipedia:COPII|COP2]]と結合して小胞体とゴルジ体を行き来しており、状況に応じてこれらの場所におけるPI(4)P量を調節している。増殖因子刺激が入ることによって分泌が増えている時、SAC1はCOP1と結合して小胞体に移行し、ゴルジ体のPI(4)P量を高くキープし分泌作用を促進させる。一方、quiescentな状態ではゴルジ体のPI(4)Pは必要ないため、SAC1はゴルジ体に移行してPI(4)Pの脱リン酸化を行う。一方、SAC3/FIG4は酵母で[[フェロモン]]に応答して発現が制御される遺伝子として単離されたが、哺乳動物では筋肉の萎縮などを伴うCharcot-Marie-tooth病の患者で変異が認められる遺伝子であることも明らかとなっている。  

　Inositol polyphosphate-4-phosphatase B (INPP4B)は前立腺がんのがん抑制遺伝子であることが知られているが具体的な機能は明らかになっていない。[[wikipedia:INPP4A|INPP4A]]に関しては以前からその変異がプルキンエ神経細胞死を引き起こすことが分かっていたが、その欠失によって[[グルタミン酸]]による神経細胞死が顕著に誘導され、[[マウス]]では行動異常が誘発されることが明らかとなった。PI(3,4)P₂の新しい機能であると考えられている。  

　[[wikipedia:OCRL|OCRL]]は約20万人に１人の割合で見られる発達障害であるLowe症候群の原因遺伝子である。Lowe症候群は[[wikipedia:ja:白内障|白内障]]や[[認知障害]]など多くの症状を伴う疾患である。OCRLはPI(4,5)P₂を特異的な基質とする5−ホスファターゼである。OCRLはクラスリン被覆小胞に局在しており、[[トランスゴルジ]]と初期エンドソーム間の小胞輸送をコントロールしている。OCRLによって産生されたPI(4)Pは[[アダプター蛋白質|AP1]], OSBP, [[wikipedia:COL4A3BP|CERT]]などのエフェクター分子と結合して、ステロールやタンパク質の輸送を促進する。一方、PI(4,5)P₂は細胞膜からのクラスリン被覆小胞によるエンドサイトーシスを促進する。OCRLはPI(4)PとPI(4,5)P₂量を間接的に調節することによって細胞内の小胞輸送をコントロールしていると考えられている。  

　[[Synaptojanin]]1,2はN末端にSAC1ドメインを、C末端に5−ホスファターゼドメインという、二つのポリホスホイノシチドホスファターゼを一つの分子内に有する分子である。当初はPI(3,4,5)P₃ホスファターゼとして単離されたが、現在PI(4,5)P₂を二段階に脱リン酸化してPIに戻す分子であると考えられている。Synaptojaninは[[wikipedia:jaプロリン|プロリン]]に富んだアミノ酸配列を有しており、[[wikipedia:Grb2|Grb2]]などアダプタータンパク質に存在する[[wikipedia:ja:SH3ドメイン|SH3ドメイン]]と結合する。Synaptojanin1は神経細胞に非常に多く発現する分子で、神経細胞間に[[神経伝達物質]]を放出する[[シナプス小胞]]の循環を行う。[[ダウン症]]の原因遺伝子の一つでもあることが明らかとなっている。一方、Synaptojanin2は細胞膜からの上皮増殖因子や[[wikipedia:ja:トランスフェリン|トランスフェリン]]受容体の細胞内への取込みを制御している。  

　SHIP1,2はリン酸化チロシンに結合する[[wikipedia:ja:SH2ドメイン|SH2ドメイン]]を持つPI(3,4,5)P₃ 5-ホスファターゼであり、同時にプロリンに富んだ配列を介して[[wikipedia:Nck|Nck]]などのアダプター分子と結合している。SHIP1は血球系の細胞に多く発現し免疫応答をコントロールしており、[[wikipedia:INPPL1|SHIP2]]はインスリンシグナルを制御している。  

　PI(4,5)P₂とPI(3,4,5)P₃だけを基質とし、脂肪酸を持たないIP₃やIP₄を脱リン酸化できない唯一の分子である。最近、行動異常を引き起こす[[Joubert症候群]]の原因遺伝子であることが明らかとなった。  

　骨格筋におけるインスリン依存的な糖代謝をコントロールするPI(3,4,5)P₃ 5-ホスファターゼである。糖尿病におけるインスリン抵抗性との関連が示唆されている。

　このようにポリホスホイノシチドホスファターゼの多くがホスファターゼドメイン以外の機能ドメインを介して他のタンパク質と結合している。このため、細胞内の特定な部分に局在する場合が多く、それぞれの分子が非常に特異的な機能を担っていると考えられている。ポリホスホイノシタイドホスファターゼがキナーゼと比べて、多くの種類の分子が存在する理由である。  

<references /> 1. Auger KR. et al. PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells. Cell, 7;57, 167-75. PMID: 2467744<br>2. Vicinanza M. et al. Function and dysfunction of the PI system in membrane trafficking. EMBO J., 27, 2457-2470 (1989). PMID: 18784754<br>3. Suetsugu S. et al. Subcellular membrane curvature mediated by the BAR domain superfamily proteins. Semin Cell Dev Biol., 21, 340-9 (2010). PMID: 19963073<br>4. Saarikangas J. et al. Regulation of the actin cytoskeleton-plasma membrane interplay by phosphoinositides. Physiol Rev. 90, 259-89 (2010). PMID: 20086078<br>5.Engelman J. A. et al. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinasess as regulatos of growth and metabolism. Nature Reviews in Genetics, 7, 606-619 (2006) PMID: 16847462<br>6. McCrea H. J. and De Camilli P. Mutations in Phosphoinositide Metabolizing Exzymes and Human Disease Physiology 24, 8-16 (2009)PMID: 19196647<br>