「ニューレキシン」の版間の差分

　ニューレキシンはシナプス前末端（presynapse，presynaptic terminal）に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス後部（postsynapse）の膜タンパク質であるニューロリギン（Neuroligin: NLGN）とシナプス間隙で結合し、シナプス構築や神経伝達物質の放出機構などに関わっている<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。多くのスプライス変異体が存在し、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている<ref name=ref2><pubmed>16624946</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>18006501</pubmed></ref>。また、自閉症や統合失調症の発症に関与していると考えられている<ref name=ref4><pubmed>17034946</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>21424692</pubmed></ref> <ref><pubmed>22405623</pubmed></ref> <ref><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref><pubmed>21477380</pubmed></ref> 。

推奨英文総説<ref name=ref1 /> <ref><pubmed>17275284</pubmed></ref>

　哺乳類ではNRXNは3つの遺伝子（NRXN1、2、3）から成り、プロモーターの違いから、長鎖のαNRXN（上流プロモーター）、短鎖のβNRXN（下流プロモーター）の2つのアイソフォームに転写される。従って、3つのαNRXN（1α、2α、3α）と3つのβNRXN（1β、2β、3β）からなる。さらに、αNRXNは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βNRXNは2つ（SS4と5）有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する<ref><pubmed>16794786</pubmed></ref> <ref name=ref1 /> <ref><pubmed>20510934</pubmed></ref> <ref><pubmed>12036300</pubmed></ref>。NRXNの選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている<ref><pubmed>22196734</pubmed></ref>。αNRXNは細胞外側に6つのLNSドメイン[laminin, Neurexin, sex-hormone binding protein （LNS）ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つのEGF様ドメイン（epidermal growth factor-like ドメイン）を有している。一方、βNRXNのLNSドメインは一つである。両NRXNの細胞内C末端領域にはPDZドメイン[postsynaptic density (PSD) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]を有する<ref><pubmed>17275284</pubmed></ref> <ref><pubmed>16794786</pubmed></ref>（図1）。βNRXN の細胞外構造およびβNRXNとNLGN複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>、（動画）。

　βNRXN1（4-)（SS4非挿入体）は、splicing site B（SSB）の挿入の有無に関わらずNLGN1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにNLGN2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βNRXN1（4+)（SS4挿入体）のSSB挿入体NLGN1（NL1B, NL1AB）との結合親和性は低い（表1）<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref><pubmed>18812509</pubmed></ref> <ref><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref name=ref2 />。一方、αNRXNはSS4の有無に関わらずNLGN1-SSB挿入体とは結合しないが<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref>、αNRXNのLNS6ドメインのみではNLGN1-SSB挿入体と結合する<ref><pubmed>18812509</pubmed></ref>。LRRTMsは、α-，βNRXN(4-)とのみ結合する<ref><pubmed>20519524</pubmed></ref>。Cbln1とCbln2はα-，βNRXN(4+)と結合するが、NRXN(4-)とは結合しない<ref><pubmed>21410790</pubmed></ref>。

　NRXNは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用によりグルタミン酸作動性（興奮性）およびGABA作動性（抑制性）シナプスの形成･成熟･機能を制御していると考えられている。NRXNを強制発現させた株化細胞と初代培養神経細胞を共培養することにより、NRXNがシナプス後部の分化に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβNRXN強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、興奮性シナプス後部の分化を誘導する。一方、αNRXNの強制発現は抑制性シナプス後部の分化を誘導する<ref><pubmed>15620359</pubmed></ref> <ref name=ref3 /> <ref><pubmed>15837930</pubmed></ref> <ref><pubmed>16846852</pubmed></ref>。βNRXN(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるNLGN 1/3/4とPSD95のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるNLGN2とgephyrinのクラスター形成能には影響しない<ref name=ref2 />。このことから、βNRXN のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。

　患者の中にはNRXN1と2に変異[missense mutation<ref><ref name=ref4 />, truncating mutation<ref name=ref5 />, SNP<ref><pubmed>22405623</pubmed></ref>]を有するものがいる。

　NRXN1での変異 [truncating mutation<ref name=ref5 />、コピー数多型<ref><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref><pubmed>21477380</pubmed></ref>] が統合失調症患者で発見されている。