「ニューレキシン」の版間の差分

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 ニューレキシンはシナプス前末端(presynapse,presynaptic terminal)に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス後部(postsynapse)の膜タンパク質であるニューロリギン(Neuroligin: NLGN)とシナプス間隙で結合し、シナプス構築や神経伝達物質の放出機構などに関わっている<ref><pubmed>18923512</pubmed></ref>。多くのスプライス変異体が存在し、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている<ref><pubmed>16624946</pubmed></ref> <ref><pubmed>18006501</pubmed></ref>。また、自閉症や統合失調症の発症に関与していると考えられている<ref><pubmed>17034946</pubmed></ref> <ref><pubmed>21424692</pubmed></ref> <ref><pubmed>22405623</pubmed></ref> <ref><pubmed>21424692</pubmed></ref> <ref><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref><pubmed>21477380</pubmed></ref> 。
 ニューレキシンはシナプス前末端(presynapse,presynaptic terminal)に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス後部(postsynapse)の膜タンパク質であるニューロリギン(Neuroligin: NLGN)とシナプス間隙で結合し、シナプス構築や神経伝達物質の放出機構などに関わっている<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。多くのスプライス変異体が存在し、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている<ref name=ref2><pubmed>16624946</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>18006501</pubmed></ref>。また、自閉症や統合失調症の発症に関与していると考えられている<ref name=ref4><pubmed>17034946</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>21424692</pubmed></ref> <ref><pubmed>22405623</pubmed></ref> <ref><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref><pubmed>21477380</pubmed></ref> 。


推奨英文総説<ref><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref><pubmed>17275284</pubmed></ref>
推奨英文総説<ref name=ref1 /> <ref><pubmed>17275284</pubmed></ref>


主な結合タンパク質であるニューロリギンも参照のこと。
主な結合タンパク質であるニューロリギンも参照のこと。
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[[image:図1NRXNのドメイン構造.jpg|thumb|330px|'''図1.NRXNのドメイン構造'''<br>矢印:選択的スプライシング部位 SP:シグナルペプチド、TM:膜貫通領域、CHO: carbohydrate-attachment sequence]]
[[image:図1NRXNのドメイン構造.jpg|thumb|330px|'''図1.NRXNのドメイン構造'''<br>矢印:選択的スプライシング部位 SP:シグナルペプチド、TM:膜貫通領域、CHO: carbohydrate-attachment sequence]]


 哺乳類ではNRXNは3つの遺伝子(NRXN1、2、3)から成り、プロモーターの違いから、長鎖のαNRXN(上流プロモーター)、短鎖のβNRXN(下流プロモーター)の2つのアイソフォームに転写される。従って、3つのαNRXN(1α、2α、3α)と3つのβNRXN(1β、2β、3β)からなる。さらに、αNRXNは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βNRXNは2つ(SS4と5)有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する<ref><pubmed>16794786</pubmed></ref> <ref><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref><pubmed>20510934</pubmed></ref> <ref><pubmed>12036300</pubmed></ref>。NRXNの選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている<ref><pubmed>22196734</pubmed></ref>。αNRXNは細胞外側に6つのLNSドメイン[laminin, Neurexin, sex-hormone binding protein (LNS)ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つのEGF様ドメイン(epidermal growth factor-like ドメイン)を有している。一方、βNRXNのLNSドメインは一つである。両NRXNの細胞内C末端領域にはPDZドメイン[postsynaptic density (PSD) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]を有する<ref><pubmed>17275284</pubmed></ref> <ref><pubmed>16794786</pubmed></ref>(図1)。βNRXN の細胞外構造およびβNRXNとNLGN複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>、(動画)。
 哺乳類ではNRXNは3つの遺伝子(NRXN1、2、3)から成り、プロモーターの違いから、長鎖のαNRXN(上流プロモーター)、短鎖のβNRXN(下流プロモーター)の2つのアイソフォームに転写される。従って、3つのαNRXN(1α、2α、3α)と3つのβNRXN(1β、2β、3β)からなる。さらに、αNRXNは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βNRXNは2つ(SS4と5)有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する<ref><pubmed>16794786</pubmed></ref> <ref name=ref1 /> <ref><pubmed>20510934</pubmed></ref> <ref><pubmed>12036300</pubmed></ref>。NRXNの選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている<ref><pubmed>22196734</pubmed></ref>。αNRXNは細胞外側に6つのLNSドメイン[laminin, Neurexin, sex-hormone binding protein (LNS)ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つのEGF様ドメイン(epidermal growth factor-like ドメイン)を有している。一方、βNRXNのLNSドメインは一つである。両NRXNの細胞内C末端領域にはPDZドメイン[postsynaptic density (PSD) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]を有する<ref><pubmed>17275284</pubmed></ref> <ref><pubmed>16794786</pubmed></ref>(図1)。βNRXN の細胞外構造およびβNRXNとNLGN複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>、(動画)。


 ショウジョウバエや線虫、ミツバチ、アメフラシなどの無脊椎動物においてもαNRXN遺伝子が同定されている<ref><pubmed>1203630</pubmed></ref> <ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>。また、線虫ではβNRXNも同定されている<ref><pubmed>21055481</pubmed></ref>。
 ショウジョウバエや線虫、ミツバチ、アメフラシなどの無脊椎動物においてもαNRXN遺伝子が同定されている<ref><pubmed>1203630</pubmed></ref> <ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>。また、線虫ではβNRXNも同定されている<ref><pubmed>21055481</pubmed></ref>。
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 細胞外ドメインを介した結合タンパク質:これまでに5つのタンパク質 [NLGN、dystroglycan、neurexophilins、Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs)、Cbln]が同定されている<ref><pubmed>7695896</pubmed></ref> <ref><pubmed>11470830</pubmed></ref> <ref><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064387</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> <ref><pubmed>20537373</pubmed></ref> <ref><pubmed>21410790</pubmed></ref>。NLGNとの結合において、NRXNのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている(ニューロリギンを参照のこと)。
 細胞外ドメインを介した結合タンパク質:これまでに5つのタンパク質 [NLGN、dystroglycan、neurexophilins、Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs)、Cbln]が同定されている<ref><pubmed>7695896</pubmed></ref> <ref><pubmed>11470830</pubmed></ref> <ref><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064387</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> <ref><pubmed>20537373</pubmed></ref> <ref><pubmed>21410790</pubmed></ref>。NLGNとの結合において、NRXNのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている(ニューロリギンを参照のこと)。


 βNRXN1(4-)(SS4非挿入体)は、splicing site B(SSB)の挿入の有無に関わらずNLGN1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにNLGN2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βNRXN1(4+)(SS4挿入体)のSSB挿入体NLGN1(NL1B, NL1AB)との結合親和性は低い(表1)<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref><pubmed>18812509</pubmed></ref> <ref><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref><pubmed>16624946</pubmed></ref>。一方、αNRXNはSS4の有無に関わらずNLGN1-SSB挿入体とは結合しないが<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref>、αNRXNのLNS6ドメインのみではNLGN1-SSB挿入体と結合する<ref><pubmed>18812509</pubmed></ref>。LRRTMsは、α-,βNRXN(4-)とのみ結合する<ref><pubmed>20519524</pubmed></ref>。Cbln1とCbln2はα-,βNRXN(4+)と結合するが、NRXN(4-)とは結合しない<ref><pubmed>21410790</pubmed></ref>。
 βNRXN1(4-)(SS4非挿入体)は、splicing site B(SSB)の挿入の有無に関わらずNLGN1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにNLGN2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βNRXN1(4+)(SS4挿入体)のSSB挿入体NLGN1(NL1B, NL1AB)との結合親和性は低い(表1)<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref><pubmed>18812509</pubmed></ref> <ref><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref name=ref2 />。一方、αNRXNはSS4の有無に関わらずNLGN1-SSB挿入体とは結合しないが<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref>、αNRXNのLNS6ドメインのみではNLGN1-SSB挿入体と結合する<ref><pubmed>18812509</pubmed></ref>。LRRTMsは、α-,βNRXN(4-)とのみ結合する<ref><pubmed>20519524</pubmed></ref>。Cbln1とCbln2はα-,βNRXN(4+)と結合するが、NRXN(4-)とは結合しない<ref><pubmed>21410790</pubmed></ref>。


 Dystroglycanはα-、βNRXNとスプライス変異体依存的に結合する<ref><pubmed>11470830</pubmed></ref>。また、neurexophilinはαNRXNとスプライス変異体非依存的に結合する<ref><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref><pubmed>9856994</pubmed></ref>。
 Dystroglycanはα-、βNRXNとスプライス変異体依存的に結合する<ref><pubmed>11470830</pubmed></ref>。また、neurexophilinはαNRXNとスプライス変異体非依存的に結合する<ref><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref><pubmed>9856994</pubmed></ref>。
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[[image:図2興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg|thumb|330px|'''図2.興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg'''<br>NRXNとNLGNはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。NRXNとNLGNはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]
[[image:図2興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg|thumb|330px|'''図2.興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg'''<br>NRXNとNLGNはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。NRXNとNLGNはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]


 NRXNは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用によりグルタミン酸作動性(興奮性)およびGABA作動性(抑制性)シナプスの形成・成熟・機能を制御していると考えられている。NRXNを強制発現させた株化細胞と初代培養神経細胞を共培養することにより、NRXNがシナプス後部の分化に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβNRXN強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、興奮性シナプス後部の分化を誘導する。一方、αNRXNの強制発現は抑制性シナプス後部の分化を誘導する<ref><pubmed>15620359</pubmed></ref> <ref><pubmed>18006501</pubmed></ref> <ref><pubmed>15837930</pubmed></ref> <ref><pubmed>16846852</pubmed></ref>。βNRXN(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるNLGN 1/3/4とPSD95のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるNLGN2とgephyrinのクラスター形成能には影響しない<ref><pubmed>16624946</pubmed></ref>。このことから、βNRXN のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。
 NRXNは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用によりグルタミン酸作動性(興奮性)およびGABA作動性(抑制性)シナプスの形成・成熟・機能を制御していると考えられている。NRXNを強制発現させた株化細胞と初代培養神経細胞を共培養することにより、NRXNがシナプス後部の分化に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβNRXN強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、興奮性シナプス後部の分化を誘導する。一方、αNRXNの強制発現は抑制性シナプス後部の分化を誘導する<ref><pubmed>15620359</pubmed></ref> <ref name=ref3 /> <ref><pubmed>15837930</pubmed></ref> <ref><pubmed>16846852</pubmed></ref>。βNRXN(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるNLGN 1/3/4とPSD95のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるNLGN2とgephyrinのクラスター形成能には影響しない<ref name=ref2 />。このことから、βNRXN のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。


 NRXNとNLGNをシナプス前・後細胞にそれぞれ強制発現させた機能解析により、αNRXN1とNLGN2は機能的抑制性シナプス形成に重要であるが、βNRXN1とNLGN2の組み合わせは重要ではないことが示唆されている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。
 NRXNとNLGNをシナプス前・後細胞にそれぞれ強制発現させた機能解析により、αNRXN1とNLGN2は機能的抑制性シナプス形成に重要であるが、βNRXN1とNLGN2の組み合わせは重要ではないことが示唆されている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。
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== 疾患との関連 ==
== 疾患との関連 ==
===自閉症===
===自閉症===
 患者の中にはNRXN1と2に変異[missense mutation<ref><pubmed>17034946</pubmed></ref>, truncating mutation<ref><pubmed>21424692</pubmed></ref>, SNP<ref><pubmed>22405623</pubmed></ref>]を有するものがいる。
 患者の中にはNRXN1と2に変異[missense mutation<ref><ref name=ref4 />, truncating mutation<ref name=ref5 />, SNP<ref><pubmed>22405623</pubmed></ref>]を有するものがいる。


===統合失調症===
===統合失調症===
 NRXN1での変異 [truncating mutation<ref><pubmed>21424692</pubmed></ref>、コピー数多型<ref><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref><pubmed>21477380</pubmed></ref>] が統合失調症患者で発見されている。
 NRXN1での変異 [truncating mutation<ref name=ref5 />、コピー数多型<ref><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref><pubmed>21477380</pubmed></ref>] が統合失調症患者で発見されている。


== 遺伝子改変マウス ==
== 遺伝子改変マウス ==

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