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<font size="+1">[http://profiles.umassmed.edu/profiles/ProfileDetails.aspx?Person=3324 渡辺 拓也]、[http://researchmap.jp/kennyfutai 二井 健介]</font><br> | <font size="+1">[http://profiles.umassmed.edu/profiles/ProfileDetails.aspx?Person=3324 渡辺 拓也]、[http://researchmap.jp/kennyfutai 二井 健介]</font><br> | ||
''マサチューセッツ州立大学 メディカルスクール''<br> | ''マサチューセッツ州立大学 メディカルスクール''<br> | ||
DOI [[XXXX]]/ | DOI [[XXXX]]/XXXX 原稿受付日：2013年6月4日 原稿完成日：2013年7月xx日<br> | ||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所） | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所） | ||
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{{box|text= ニューロリギンはシナプス後部（postsynapse）に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス前末端（presynapse，presynaptic terminal）に存在する[[ニューレキシン]]（Neurexin: NRXN）の内因性リガンドであり、シナプスの成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。ニューロリギンのアイソフォームは、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。また、自閉症や統合失調症のリスク遺伝子として考えられており、遺伝子改変マウスは自閉症様行動を示す<ref><pubmed>17823315</pubmed></ref> <ref><pubmed>21808020</pubmed></ref> <ref><pubmed>23183221</pubmed></ref> <ref><pubmed>19243448</pubmed></ref>。 | {{box|text= ニューロリギンはシナプス後部（postsynapse）に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス前末端（presynapse，presynaptic terminal）に存在する[[ニューレキシン]]（Neurexin: NRXN）の内因性リガンドであり、シナプスの成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。ニューロリギンのアイソフォームは、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。また、自閉症や統合失調症のリスク遺伝子として考えられており、遺伝子改変マウスは自閉症様行動を示す<ref><pubmed>17823315</pubmed></ref> <ref><pubmed>21808020</pubmed></ref> <ref><pubmed>23183221</pubmed></ref> <ref><pubmed>19243448</pubmed></ref>。 | ||
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== 歴史 == | == 歴史 == | ||
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{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|+ 表1．ニューロリギンとニューレキシンのスプライス変異体の結合様式<ref | |+ 表1．ニューロリギンとニューレキシンのスプライス変異体の結合様式<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref><pubmed>20624592</pubmed></ref> <ref><pubmed>20543817</pubmed></ref><br>灰色内：結合能の相対的比較 | ||
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=== スプライシング変異体 === | === スプライシング変異体 === | ||
ニューロリギン1は選択的スプライシング部位A（alternative splice site A:SSA）と選択的スプライシング部位B（SSB）の2つを、ニューロリギン2，ニューロリギン3とニューロリギン4はSSAのみを有しており[ニューロリギン3には2つのスプライシング部位（SSA1, SSA2）が存在]、合計12種類のスプライス変異体（ニューロリギン1:4、ニューロリギン2:2、ニューロリギン3:4、ニューロリギン4:2）が存在する<ref><pubmed>20510934</pubmed></ref>。ニューロリギンは選択的スプライシングの有無により、ニューレキシンとの結合親和性が異なることが報告されている（表1）。SSBを有さないニューロリギン [NLGN1(-), NLGN1A, NLGN2(-)とNLGN2A]はβニューレキシンのSS4の有無に関わらず高親和性に結合するが、ニューロリギンのSSBの挿入（NLGN1B, NLGN1AB）はβニューレキシンのスプライス変異体との結合親和性を低下させる<ref name=ref1000><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref><pubmed>16624946</pubmed></ref>。さらに、SSBを有するニューロリギンはαニューレキシンと結合しない<ref | ニューロリギン1は選択的スプライシング部位A（alternative splice site A:SSA）と選択的スプライシング部位B（SSB）の2つを、ニューロリギン2，ニューロリギン3とニューロリギン4はSSAのみを有しており[ニューロリギン3には2つのスプライシング部位（SSA1, SSA2）が存在]、合計12種類のスプライス変異体（ニューロリギン1:4、ニューロリギン2:2、ニューロリギン3:4、ニューロリギン4:2）が存在する<ref><pubmed>20510934</pubmed></ref>。ニューロリギンは選択的スプライシングの有無により、ニューレキシンとの結合親和性が異なることが報告されている（表1）。SSBを有さないニューロリギン [NLGN1(-), NLGN1A, NLGN2(-)とNLGN2A]はβニューレキシンのSS4の有無に関わらず高親和性に結合するが、ニューロリギンのSSBの挿入（NLGN1B, NLGN1AB）はβニューレキシンのスプライス変異体との結合親和性を低下させる<ref name=ref1000><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref><pubmed>16624946</pubmed></ref>。さらに、SSBを有するニューロリギンはαニューレキシンと結合しない<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref>。SSBの挿入は抑制性シナプスの形成を阻害することが示唆されている<ref><pubmed>16846852</pubmed></ref>。 | ||
==構造== | ==構造== | ||
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ニューロリギンは1回膜貫通型蛋白質であり、細胞外ドメインと比較的短い細胞内ドメインを有している（図1）。細胞外ドメインはアセチルコチンエステラーゼ（acetylcholinesterase：AChE）と相同性を有しているが、コリンエステラーゼ活性は無く、ニューレキシン結合領域となっている<ref name=ref6 />。 | ニューロリギンは1回膜貫通型蛋白質であり、細胞外ドメインと比較的短い細胞内ドメインを有している（図1）。細胞外ドメインはアセチルコチンエステラーゼ（acetylcholinesterase：AChE）と相同性を有しているが、コリンエステラーゼ活性は無く、ニューレキシン結合領域となっている<ref name=ref6 />。 | ||
ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>, <ref>https://www.youtube.com/watch?v=DuARiSOGy88</ref> | ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>, <ref>https://www.youtube.com/watch?v=DuARiSOGy88</ref>。AChE相同領域にはSSAがあり、加えてニューロリギン1にのみ同領域にSSBが存在する。in situ chemical cross-linking法（細胞膜表面に存在するcis複合体を保持する為）と免疫沈降法を組み合わせた解析によって、全てのニューロリギンアイソフォームがホモ二量体を形成することが示唆され、ニューロリギン1-ニューロリギン2とニューロリギン1-ニューロリギン3ヘテロ二量体の存在が確認されている<ref name=ref1002><pubmed>22671294</pubmed></ref>。上記の解析ではニューロリギン2－ニューロリギン3ヘテロ二量体は認められていないが<ref name=ref1002 />、他グループの免疫沈降法では報告されている<ref name=ref1003><pubmed>17897391</pubmed></ref>。二量体形成は、ニューロリギンの細胞膜への輸送に必要であり<ref name=ref1002 />、この形成に関与する部位はAChE相同領域に存在する<ref><pubmed>12796785</pubmed></ref> <ref name=ref1002 />。細胞外ドメインの膜貫通ドメイン側にはCHO配列（carbohydrate-attachment sequence）がある。細胞内ドメインのC-末端には、シナプス足場蛋白（PSD-95等）との結合に重要であると推定されるPDZドメイン[postsynaptic density (PSD)-95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位が存在する<ref><pubmed>15555927</pubmed></ref> <ref><pubmed>9278515</pubmed></ref> <ref><pubmed>15458844</pubmed></ref>。また、膜貫通ドメインとPDZドメイン結合部位の間には、gephyrin結合ドメインと、構造が同定されていないcriticalドメインが存在する(図2)<ref><pubmed>19755106</pubmed></ref> <ref><pubmed>21532576</pubmed></ref>。 | ||
== 発現 == | == 発現 == | ||