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= 発見の歴史<br> = | = 発見の歴史<br> = | ||
=== 研究の萌芽 <br> | === 研究の萌芽 <br> === <ref><pubmed> 10667797</pubmed></ref> | ||
今からおよそ８０年前に、スペインの神経学者Ramon y Cajalが再生阻害の謎を解く重要なヒントを見いだした<ref>Ramon y Cajal, S. Degeneration and regeneration of the nervous system. Hafner, New York, 1928.</ref>。Cajalは、感覚を伝える後根神経という末梢神経の軸索を切断し、その後の軸索の再生を観察した。再生しかけた軸索は、脊髄の中に侵入できず、再生できなかった。その後、Aguayoらは、脊髄の損傷による欠損部を末梢神経の周囲組織をグラフトとして移植することで、このグラフト内を軸索が再生する結果を得た<ref><pubmed> 6171034 </pubmed></ref>。これらにより、神経細胞自体に再生する力がないのではなく、神経細胞を取り巻く環境が再生に適していないのではないかと考えられるようになった。<br> 1980年代、更に研究が進展し、ミエリンが神経突起の伸展を抑制することが報告された。そして、Schwabらは、ミエリンの中に再生を阻害している分子が存在していると考え、ミエリンの各フラクションに対する抗体を作成した。In vitroの実験により、IN-1抗体はミエリンの作用を中和し、220 kDaの糖蛋白に結合することが判明した。また、IN-1抗体を脊髄損傷させたラットに投与すると、軸索再生と運動機能の回復が認められた<ref><pubmed> 2300171</pubmed></ref>。これら一連の成果により、軸索再生阻害という概念が実在のものとして信じられるようになった。しかし再生阻害を担う蛋白の単離は１０年かかっても実現しなかった。 | 今からおよそ８０年前に、スペインの神経学者Ramon y Cajalが再生阻害の謎を解く重要なヒントを見いだした<ref>Ramon y Cajal, S. Degeneration and regeneration of the nervous system. Hafner, New York, 1928.</ref>。Cajalは、感覚を伝える後根神経という末梢神経の軸索を切断し、その後の軸索の再生を観察した。再生しかけた軸索は、脊髄の中に侵入できず、再生できなかった。その後、Aguayoらは、脊髄の損傷による欠損部を末梢神経の周囲組織をグラフトとして移植することで、このグラフト内を軸索が再生する結果を得た<ref><pubmed> 6171034 </pubmed></ref>。これらにより、神経細胞自体に再生する力がないのではなく、神経細胞を取り巻く環境が再生に適していないのではないかと考えられるようになった。<br> 1980年代、更に研究が進展し、ミエリンが神経突起の伸展を抑制することが報告された。そして、Schwabらは、ミエリンの中に再生を阻害している分子が存在していると考え、ミエリンの各フラクションに対する抗体を作成した。In vitroの実験により、IN-1抗体はミエリンの作用を中和し、220 kDaの糖蛋白に結合することが判明した。また、IN-1抗体を脊髄損傷させたラットに投与すると、軸索再生と運動機能の回復が認められた<ref><pubmed> 2300171</pubmed></ref>。これら一連の成果により、軸索再生阻害という概念が実在のものとして信じられるようになった。しかし再生阻害を担う蛋白の単離は１０年かかっても実現しなかった。 | ||
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[[Image:Nogo 一次構造.jpg|frame|right|250px|（図１）Nogo蛋白の一次構造]] | [[Image:Nogo 一次構造.jpg|frame|right|250px|（図１）Nogo蛋白の一次構造]] | ||
= 蛋白の一次構造とドメイン = | |||
= 蛋白の一次構造とドメイン | |||
図１に示されるとおり、Nogo蛋白の一次構造は、''RTN4''遺伝子によりコードされる二回膜貫通型の蛋白である。 ''RTN4''遺伝子からは、３つのアイソフォームNogo-A,Nogo-B,Nogo-Cが作られる。軸索阻害作用を持つNogo-66はNogo-A,-B,-Cに共通のドメインである。一方、Δ20ドメインは、Nogo-Aのみが持つことが分かっている。<br> | 図１に示されるとおり、Nogo蛋白の一次構造は、''RTN4''遺伝子によりコードされる二回膜貫通型の蛋白である。 ''RTN4''遺伝子からは、３つのアイソフォームNogo-A,Nogo-B,Nogo-Cが作られる。軸索阻害作用を持つNogo-66はNogo-A,-B,-Cに共通のドメインである。一方、Δ20ドメインは、Nogo-Aのみが持つことが分かっている。<br> | ||
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二回膜貫通型ではあるが、図２で示されるように、アミノ末端部は、細胞外に露出していると考えられている。<br> | 二回膜貫通型ではあるが、図２で示されるように、アミノ末端部は、細胞外に露出していると考えられている。<br> | ||
= 蛋白の機能 <br> = | = 蛋白の機能 [[Image:Nogo_signal.jpg|frame|right|500px|（図２）Nogo のシグナル伝達経路]]<br> = | ||
=== <span style="font-weight: bold;">成体神経細胞に対する軸索伸展阻害作用</span> === | === <span style="font-weight: bold;">成体神経細胞に対する軸索伸展阻害作用</span> === | ||