「Dab1」の版間の差分

英語名: disabled 1、Dab1 遺伝子名: disabled homolog 1(ヒト)、disabled 1 (マウス)、遺伝子シンボル：Dab1 (ヒト)、DAB1 (マウス)  

== 歴史的推移  ==

#''dab1''のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、<ref name="rice"><pubmed>9716537</pubmed></ref>、

#リーリンは脳表層に分布するカハールレチウス細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること<ref name="rice" />、

　2011年以降には、これまでの観察で培養神経細胞のリーリン刺激が、Dab1のリン酸化を介してCrk-C3G-Rap1経路を活性化すること<ref name="crc"><pubmed>21315259</pubmed></ref>が報告されていた為、Rap1のエフェクター分子が調べられた。その結果、リーリン-Dab1シグナルはN-カドヘリンを介して神経細胞の[[神経細胞移動|ロコモーション]]と呼ばれる移動過程<ref name="ncad1"><pubmed>1315259</pubmed></ref><ref name="ncad2"><pubmed>21516100</pubmed></ref>に、インテグリン<span class="texhtml">α</span>5<span class="texhtml">β</span>1を介して[[神経細胞移動|ターミナルトランスロケーション]]と呼ばれる移動過程に関与している<ref name="sekine2"><pubmed>23083738</pubmed></ref>可能性が示唆された。  

[[Image:Fig1 Dab1 primary structure.png|thumb|400px|<b>図1．Dab1のドメイン構造</b><br>p80とp45、二つのスプライスバリアントを示す。オレンジ色の領域がPhosphotyrosine-binding (PTB)ドメイン、赤色の領域が核移行シグナル（Nuclear Localization Signal (NLS)）、青色の領域が核外移行シグナル（Nuclear Export Signal(NES)）、Yがチロシンリン酸化部位を示す。p45の灰色部分はp45特有の配列を示す。]]  

　マウスでは[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]により13種の[[wikipedia:ja:スプライスバリアント|スプライスバリアント]]が存在することが報告されている<ref name="crk" />が、発達過程の中枢神経系では555アミノ酸を持つスプライスバリアント、''dab1'' p80（図1、p80）が最も多く発現している<ref name="ref1" />。  

　Dab1(p80)はN末端側にPTBドメイン、続く領域にチロシンリン酸化部位を持つ細胞内タンパク質である（図1）。PTBドメインは、細胞内ドメインにNPxYモチーフを持つ膜タンパク質と結合する。これまでに、ApoER2<ref name="ref2" />、VLDLR<ref name="ref2" />、マウス[[Pcdh18]]<ref name="ref1" />（Pcdh18の場合はNPTS配列を持つ）、[[Amyloid precursor protein]] ([[APP]])<ref name="ref2" />、[[Amyloid-like protein 1]] ([[APLP1]])<ref name="ref2" />、 [[Amyloid-like protein 2]] ([[APLP2]])<ref><pubmed>11716507</pubmed></ref>との結合が報告されている。これらの結合にはNPxYモチーフのチロシン残基のリン酸化は必要としない。PTBドメインには[[plekstrin homology]] (PH)ドメイン様構造が含まれており、[[リン脂質]]（[[Phosphatidylinositol 4-phosphate]]と[[Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate]]）に結合することが出来る<ref name="app"><pubmed>10373567</pubmed></ref>。また、PTBドメインのN末端側には[[wikipedia:ja:核移行シグナル|核移行シグナル]]([[wikipedia:Nuclear localization signal|Nuclear localization Signal]]: NLS)、PTBドメインのC末端側に二つの[[wikipedia:ja:核外移行シグナル|核外移行シグナル]]([[wikipedia:Nuclear Export Signal|Nuclear Export Signal]]: NES)を持っており、核と細胞質間を移行する能力を有している<ref name="app"><pubmed>10460257</pubmed></ref>。

　PTBドメインのC末端側、分子の中程にチロシンリン酸化を受ける部位が５カ所（Y185、Y198、Y200、Y220、Y232）同定されており<ref name="app" />、このうちの4つがシグナルの伝達に重要な役割を果たしている事が明らかにされている<ref name="app" /><ref><pubmed>17062576</pubmed></ref>。4つのチロシンリン酸化サイトは配列の相同性からYQXI配列を持つ2つ(Y185、Y198）とYXVP配列を持つ二つ（Y220、Y232）に分けられる。 神経細胞の移動に関しては、YQXI配列を持つY185とY198の間、およびYXVP配列を持つY220とY232の間で機能に冗長性を持つ。一方、両方の[[wikipedia:ja:対立遺伝子|対立遺伝子]]にY185・Y198両方に変異を持つマウスと、Y220・Y232両方に変異を持つマウスではそれぞれリーラーフェノタイプを示す。しかしながら、片方の対立遺伝子でY185・Y198両方に変異を持ち、もう一方の対立遺伝子でY220・Y232両方に変異を持つ変異マウスではリーラーフェノタイプを示さないことから、YQXI配列を持つY185・Y198とYXVP配列を持つY220・Y232はそれぞれ独立の機能を持ち、さらにYQXI配列とYXVP配列間で相互依存する関係であることが示されている<ref name="5F" />。Y200の生理的役割は不明である。  

== サブファミリー  ==

　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では[[Dab2]]が存在しており、細胞表面分子のターンオーバー、[[エンドサイトーシス]]等に関与していると考えられている。  

　Dab1のタンパク質がどの様な細胞に、どのような細胞内分布で発現しているのかは、[[免疫組織化学染色]]が難しく報告は少ないが、mRNAの発現分布と一致して大脳新皮質や海馬では神経細胞、小脳ではプルキンエ細胞に発現していることが報告されている<ref name="feng" />。また、生体内における詳細な細胞内分布については不明である。  

　前述の通り、dab1のノックアウトマウス及び、自然変異マウスで、大脳新皮質、海馬、小脳、脳幹、脊髄等の神経細胞の移動が障害されていることから、Dab1は層構造・核構造を形成する神経細胞移動において大変重要な役割を担っている考えられている。他の組織・臓器における機能についてはいくつか報告があるのみで、あまりよくわかっていない。  

[[Image:Migration.png|thumb|400px|<b>図2．大脳新皮質の正常発生とリーリン、''dab1''変異マウス、''apoER2/vldlr'' ダブルノックアウトマウスの発生異常</b><br> (A) 発生期のマウス脳の模式図。下図は上図の点線部分で冠状断にした際の断面図。薄い赤色部分を拡大した図をBとCに示す。(B、C) 野生型(B)、または''reeler''、''yotari''、''scrambler''、''apoer2/vldlr''ダブルノックアウトマウス(C)の大脳新皮質の発生過程を示す。脳の表面は上方向、脳室側は下方向。数字は野生型マウスで配置される予定の層を示す。(B, i)野生型マウスで脳室帯(ventricular zone: VZ)に存在するラジアルグリア細胞（radial glia cell (RG)、 神経幹細胞）から誕生した神経細胞は、脳の表面方向に向かい移動する。CR:カハールレチウス(Cajal-Retzius)細胞。SP:サブプレート(subplate)神経細胞。PP:プレプレート(preplate)。(B, ii) 最初に誕生した将来６層になる神経細胞はサブプレート神経細胞を乗り越えて、辺縁帯 (MZ:marginal zone)の直下で樹状突起を形成して分化する。(B,iii) 遅生まれの神経細胞は次々に早生まれの神経細胞を追い越し、脳表層で分化を開始する。その結果、脳の深層側に早生まれの細胞、浅層側に遅生まれの細胞が配置される“インサイドアウト”形式で神経細胞が配置される。CP:皮質板(cortical plate)。(C, i,ii,iii) 一方、''reeler''、''yotari'', ''scrambler''マウス、及び ''apoer2/vldlr''ダブルノックアウトマウスでは脳室帯で誕生した神経細胞がサブプレート神経細胞を追い越すことが出来ずに脳の表面付近に異所性に配置される。後から誕生した神経細胞も移動障害により先行する神経細胞を追い越せずに配置され、全体的に見た場合、層構造が逆転した様な配置になる。また一部の神経細胞は樹状突起をインターナルプレキシフォームゾーン(IPZ:internal plexiform zone)と呼ばれる異常な構造に向けて展開する。SPP:スーパープレート(super plate)。]]  

　''dab1''欠損マウスでは神経細胞は正常に産生されるが、神経細胞はプレプレートの間に入ることが出来ず、プレプレートスプリッティングが起らない。その為辺縁帯が存在しない。後続の神経細胞は正常に移動出来ずに、脳表面から脳室方向に異所性に配置され、“アウトサイドイン”と呼ばれる異常な組織構築を行うようになり、大体の層構造が逆転する異常な大脳新皮質が形成される。異常な構造中には、インターナルプレキシフォームゾーン（internal plexiform zone）と呼ばれる細胞密度の低い領域が散在し、この部分には視床からサブプレートに投射する[[軸索]]等が走行しする。また神経細胞からは樹状突起がこの領域に向かい展開される傾向がある<ref><pubmed>12205665</pubmed></ref>。  

　''dab1''欠損により引き起こされるこれらの神経細胞の移動障害が、''dab1''が欠損した細胞自身の障害によるものなのか、あるいは、''dab1''を欠損した周囲の細胞によって引き起こされた二次的な原因によるものなのか、あるいは両方なのか、Dab1の機能を解明する上で焦点となった。この問題を解決するため、野生型''dab1''を発現する細胞と''dab1''を欠損した細胞の[[wikipedia:ja:キメラ|キメラ]]マウスが作成された<ref><pubmed>11698592</pubmed></ref>。その結果、野生型の''dab1を''発現する細胞群が''dab1''を欠損した細胞群の上に配置されるような異常な皮質構造（スーパーコルテックス）が形成される一方、少数の野生型細胞が''dab1''欠損細胞群中に取り込まれることが示された。この結果より、''dab1''欠損による細胞の移動障害は主には細胞内因性の障害によって引き起こされているが、一部は周囲の細胞の障害にも影響されていることが示唆された。

[[Image:Dab1 signaling pathway2.png|thumb|400px|<b>図3．大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図</b><br>主にCajal-Retzius細胞から分泌されたリーリンは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nck<math>\beta</math>, Crkが結合する。Crkの下流でC3GがRap1をGDP結合型からGTP結合型に変換し、活性化されたRap1はインテグリン<math>\alpha</math>5<math>\beta</math>1の活性を制御すると考えられている（青線で示された経路）。一方、N-カドヘリンについては、他のGEFを介したRap1の活性化によって機能制御を受けている可能性が示唆されている（緑線の経路）。NotchとDab1の結合にDab1のリン酸化が必要かは明らかになっていない。]]  

　また、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、[[Notch]]<ref name="notch"><pubmed>18957219</pubmed></ref>、[[Dab2IP]]<ref><pubmed>12877983</pubmed></ref>、[[N-WASP]]<ref><pubmed>15361067</pubmed></ref>が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームを''reeler''に導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、リーリン-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である<ref name="notch" />。