「Dab1」の版間の差分

<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0080132 本田 岳夫]、[http://researchmap.jp/kazunorinakajima 仲嶋 一範]</font><br>

''慶應義塾大学 医学部''<br>

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　2003年以降、チロシンリン酸化されたDab1に結合する様々なタンパク質が報告され、現在までに[[Phosphoinositide 3-kinase]] ([[PI3K]])<ref><pubmed>12882964</pubmed></ref>、[[SOCS3]]<ref><pubmed>17974915</pubmed></ref>、[[NCKβ]]<ref><pubmed>14517291</pubmed></ref>、[[Lis1]]<ref><pubmed>14578885</pubmed></ref>、[[Src family kinase]]<ref name="ref1" /><ref><pubmed>18981215</pubmed></ref>、[[Crkファミリータンパク質]]（Crk、CrkL）<ref name="crk"><pubmed>15062102</pubmed></ref><ref><pubmed>15316068</pubmed></ref><ref><pubmed>15110774</pubmed></ref>がDab1のチロシンリン酸化依存的に結合することが報告されている。このうち''crk''と''crkl''ダブルノックアウトマウス<ref name="crk"><pubmed>19074029</pubmed></ref>、''c3g''の[[wikipedia:ja:ジーントラップ|ジーントラップ]]系統マウス<ref name="c3g"><pubmed>18506028</pubmed></ref>、及び''src''と''fyn''のダブルノックアウトマウス<ref><pubmed>16162939</pubmed></ref>においてはリーラーフェノタイプ様の異常が生じることが報告されている。  

　2011年以降には、これまでの観察で培養神経細胞のリーリン刺激が、Dab1のリン酸化を介してCrk-C3G-Rap1経路を活性化すること<ref name="crc"><pubmed>21315259</pubmed></ref>が報告されていた為、Rap1のエフェクター分子が調べられた。その結果、リーリン-Dab1シグナルはN-カドヘリンを介して神経細胞の[[神経細胞移動|ロコモーション]]と呼ばれる移動過程<ref name="ncad1"><pubmed>1315259</pubmed></ref><ref name="ncad2"><pubmed>21516100</pubmed></ref>に、インテグリン<span class="texhtml">α</span>5<span class="texhtml">β</span>1を介して[[神経細胞移動|ターミナルトランスロケーション]]と呼ばれる移動過程に関与している<ref name="sekine2"><pubmed>23083738</pubmed></ref>可能性が示唆された。

== 発現==

　小脳については、妊娠13.5日目の脳室帯、[[外顆粒層]]、[[分化帯]]に発現が見られ、妊娠18.5日目から生後3日では、[[プルキンエ細胞]]層で発現が観察される。また妊娠18.5日目では、リーリンを強く発現する[[顆粒細胞]]が存在する外顆粒層に隣接してプルキンエ細胞層が存在し、小脳においても相補的な発現パターンを示す。  

== 機能  ==

===大脳新皮質神経発生における機能 ===

====欠損による異常====

　大脳新皮質の神経細胞は脳室帯で誕生後、脳の表面方向に放射状に移動し、最初期に誕生した神経細胞で形成される[[プレプレート]]と呼ばれる細胞層の間に入り込んで、これをカハールレチウス（Cajal-Retzius）細胞を含む辺縁帯と[[サブプレート]]と呼ばれる二つの層に分離する（プレプレートスプリッティング）（図2B, iからii）。神経細胞は辺縁帯の直下で移動を終了し、樹状突起を発達させて最終[[分化]]を行なう。神経細胞は次々に脳室帯で誕生して脳表面方向に移動するが、誕生時期の遅い神経細胞は誕生時期の早い神経細胞を追い越し、より脳の表層側に配置されるようになる（図2B, iii）。この細胞配置の仕組みは“インサイドアウト”様式と呼ばれ、哺乳類の大脳新皮質でのみ観察される特徴的な組織構築様式である。  

　''dab1''欠損マウスでは神経細胞は正常に産生されるが、神経細胞はプレプレートの間に入ることが出来ず、プレプレートスプリッティングが起らない。その為辺縁帯が存在しない。後続の神経細胞は正常に移動出来ずに、脳表面から脳室方向に異所性に配置され、“アウトサイドイン”と呼ばれる異常な組織構築を行うようになり、大体の層構造が逆転する異常な大脳新皮質が形成される。異常な構造中には、インターナルプレキシフォームゾーン（internal plexiform zone）と呼ばれる細胞密度の低い領域が散在し、この部分には視床からサブプレートに投射する[[軸索]]等が走行しする。また神経細胞からは樹状突起がこの領域に向かい展開される傾向がある<ref><pubmed>12205665</pubmed></ref>。  

　''dab1''欠損により引き起こされるこれらの神経細胞の移動障害が、''dab1''が欠損した細胞自身の障害によるものなのか、あるいは、''dab1''を欠損した周囲の細胞によって引き起こされた二次的な原因によるものなのか、あるいは両方なのか、Dab1の機能を解明する上で焦点となった。この問題を解決するため、野生型''dab1''を発現する細胞と''dab1''を欠損した細胞の[[wikipedia:ja:キメラ|キメラ]]マウスが作成された<ref><pubmed>11698592</pubmed></ref>。その結果、野生型の''dab1を''発現する細胞群が''dab1''を欠損した細胞群の上に配置されるような異常な皮質構造（スーパーコルテックス）が形成される一方、少数の野生型細胞が''dab1''欠損細胞群中に取り込まれることが示された。この結果より、''dab1''欠損による細胞の移動障害は主には細胞内因性の障害によって引き起こされているが、一部は周囲の細胞の障害にも影響されていることが示唆された。

　では、''dab1''の欠損により、何が一次的に障害されているのか？、この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、''dab1''の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている<ref><pubmed>20182622</pubmed></ref>。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて[[細胞体]]を引き上げる、ソーマルトランスロケーション（somal translocation）と呼ばれる形式で移動する<ref><pubmed>11567613</pubmed></ref>。一方、遅生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、[[脳室下帯（subventricular zone:SVZ)]]の直上で多極性の形態（多極性細胞）をとり、突起を出したり縮めたりしながら多極性移動（Multipolar migration）と呼ばれる移動を行い、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして脳表面にロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する<ref><pubmed>14602813</pubmed></ref>。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた先導突起（leading process）と呼ばれる突起を辺縁帯（marginal zone）付近まで伸ばし、核を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う<ref><pubmed>11175874</pubmed></ref>。

　しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的に''dab1''をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること<ref name="matsuki" />、''dab1''ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること<ref name="Niu" />等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。  

== 関連語  ==