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2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ref2"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがリーリンの[[レセプター]]であることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してリーリンシグナルを受け取る事が示唆された<ref name="ref2" />。 | 2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ref2"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがリーリンの[[レセプター]]であることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してリーリンシグナルを受け取る事が示唆された<ref name="ref2" />。 | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
[[Image:Fig1 Dab1 primary structure.png|thumb|400px|<b>図1.Dab1のドメイン構造</b><br>p80とp45はDab1の二つのスプライスバリアントである。オレンジ色の領域がPhosphotyrosine-binding (PTB)ドメイン、赤色の領域が核移行シグナル(Nuclear Localization Signal (NLS))、青色の領域が核外移行シグナル(Nuclear Export Signal(NES))、Yが主なチロシンリン酸化部位を示す。p45の灰色部分はp45特有の配列を示す。]] | [[Image:Fig1 Dab1 primary structure.png|thumb|400px|<b>図1.Dab1のドメイン構造</b><br>p80とp45はDab1の二つのスプライスバリアントである。オレンジ色の領域がPhosphotyrosine-binding (PTB)ドメイン、赤色の領域が核移行シグナル(Nuclear Localization Signal (NLS))、青色の領域が核外移行シグナル(Nuclear Export Signal(NES))、Yが主なチロシンリン酸化部位を示す。p45の灰色部分はp45特有の配列を示す。]] | ||
===ドメイン構造=== | ===ドメイン構造=== | ||
マウスでは[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]により13種の[[wikipedia:ja:スプライスバリアント|スプライスバリアント]]が存在することが報告されている<ref name="crk" />が、発達過程の中枢神経系では555アミノ酸を持つスプライスバリアントである''dab1'' p80(図1、p80)が最も多く発現している<ref name="ref1" />。 | マウスでは[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]により13種の[[wikipedia:ja:スプライスバリアント|スプライスバリアント]]が存在することが報告されている<ref name="crk" />が、発達過程の中枢神経系では555アミノ酸を持つスプライスバリアントである''dab1'' p80(図1、p80)が最も多く発現している<ref name="ref1" />。 | ||
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===リン酸化=== | ===リン酸化=== | ||
PTBドメインのC末端側、分子の中程にチロシンリン酸化を受ける部位が5カ所(Y185、Y198、Y200、Y220、Y232)同定されており<ref name="5F" /> | PTBドメインのC末端側、分子の中程にチロシンリン酸化を受ける部位が5カ所(Y185、Y198、Y200、Y220、Y232)同定されており<ref name="5F" />、この5つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させた[[ノックインマウス]]が、リーラーフェノタイプになる事が示された<ref name="5F"><pubmed>10959835</pubmed></ref>。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はリーリンシグナルにとって必須であることが示された。このうちのY200以外の4つが特にシグナルの伝達に重要な役割を果たしている事が明らかにされている<ref name="feng"><pubmed>18981215</pubmed></ref><ref name="morimura" />。4つのチロシンリン酸化部位は配列の相同性からYQXI配列を持つ2つ(Y185、Y198)とYXVP配列を持つ二つ(Y220、Y232)に分けられる。 神経細胞の移動に関しては、YQXI配列を持つY185とY198の間、およびYXVP配列を持つY220とY232の間で機能に冗長性を持つ。一方、両方の[[wikipedia:ja:対立遺伝子|対立遺伝子]]にY185・Y198両方に変異を持つマウスと、Y220・Y232両方に変異を持つマウスではそれぞれリーラーフェノタイプを示す。しかしながら、片方の対立遺伝子でY185・Y198両方に変異を持ち、もう一方の対立遺伝子でY220・Y232両方に変異を持つ変異マウスではリーラーフェノタイプを示さないことから、YQXI配列を持つY185・Y198とYXVP配列を持つY220・Y232はそれぞれ独立の機能を持ち、さらにYQXI配列とYXVP配列間で相互依存する関係であることが示されている<ref name="feng" />。Y200の生理的役割は不明である。 | ||
== サブファミリー == | == サブファミリー == | ||
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===シグナル伝達機構=== | ===シグナル伝達機構=== | ||
Dab1が神経細胞移動を制御する分子メカニズムについては、チロシンリン酸化Dab1に結合する分子を中心に解析が進められて来ている。現在までに[[Phosphoinositide 3-kinase]] ([[PI3K]])<ref><pubmed>12882964</pubmed></ref>、[[SOCS3]]<ref><pubmed>17974915</pubmed></ref>、[[NCKβ]]<ref><pubmed>14517291</pubmed></ref>、[[Lis1]]<ref><pubmed>14578885</pubmed></ref>、[[Src family kinase]]<ref name="ref1" /><ref><pubmed>18981215</pubmed></ref>、[[Crkファミリータンパク質]](Crk、CrkL)<ref name="crk"><pubmed>15062102</pubmed></ref><ref><pubmed>15316068</pubmed></ref><ref><pubmed>15110774</pubmed></ref>がDab1のチロシンリン酸化依存的に結合することが報告されている。 | |||
このうち''crk''と''crkl''のダブルノックアウトマウス<ref name="crk"><pubmed>19074029</pubmed></ref>、及び''src''と''fyn''のダブルノックアウトマウス<ref><pubmed>16162939</pubmed></ref>においてはリーラーフェノタイプ様の異常が生じること、Crk/Crklの結合分子 | |||
''c3g''のジーントラップ系統マウス<ref name="c3g" />でリーラーフェノタイプが観察されること等から、その下流分子として[[Rap1]]が注目された。Rap1は[[Rasファミリー低分子量Gタンパク質]]に属する[[低分子量Gタンパク質]]で、[[カドヘリン]]やインテグリンを介して細胞接着を制御する重要な分子であり、リーリンにより活性化されることが報告されている<ref name="crk" />。 | |||
最近の研究では、早生まれのニューロン(マウス胎生12.5日)のdab1をノックアウトした場合、あるいは、Rap1を不活性化するGTPase活性化タンパク質(GTPase-activating protein, GAP)であるRap1GAPを強制発現させた場合両方で細胞体トランスロケーションが障害されること、Rap1GAPによる移動障害がN-カドヘリンの強制発現により、レスキューされること等から、リーリン-Dab1シグナルはRap1によるN-カドヘリンの活性化を介して、細胞体トランスロケーションの過程に関与している可能性が示唆されている。ただし、dab1の変異マウスにN-カドヘリンを導入するのみでは移動障害がレスキューされないことから、N-カドヘリン以外の分子の必要性が示されている。 | 最近の研究では、早生まれのニューロン(マウス胎生12.5日)のdab1をノックアウトした場合、あるいは、Rap1を不活性化するGTPase活性化タンパク質(GTPase-activating protein, GAP)であるRap1GAPを強制発現させた場合両方で細胞体トランスロケーションが障害されること、Rap1GAPによる移動障害がN-カドヘリンの強制発現により、レスキューされること等から、リーリン-Dab1シグナルはRap1によるN-カドヘリンの活性化を介して、細胞体トランスロケーションの過程に関与している可能性が示唆されている。ただし、dab1の変異マウスにN-カドヘリンを導入するのみでは移動障害がレスキューされないことから、N-カドヘリン以外の分子の必要性が示されている。 |
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