「アミロイドーシス」の版間の差分

英：amyloid protein

同義語：アミロイドペプチド、amyloid peptide

遺伝子変異によって生じる全身性アミロイドーシスとして、家族性アミロイドニューロパチーFamilial amyloid polyneuropathy（FAP）が知られている<ref><pubmed> 22094129 </pubmed></ref>。FAPはトランスサイレチン、ゲルソリン、アポAI、血清アミロイドA遺伝子変異に連鎖し、これらのアミロイドタンパク質が神経節を含む神経系および他の臓器に沈着する。我が国を含めて、特にトランスサイレチン遺伝子変異によるFAPが最も多い<ref><pubmed> 11940682 </pubmed></ref>。通常トランスサイレチンは四量体を形成しているが、遺伝子変異によって生じるアミノ酸置換によって不安定な単量体へ解離しやすくなり、なんらかの機序で重合して線維化すると考えられている。体内のトランスサイレチンは主として肝臓で産生されるが、肝実質にアミロイドは沈着しない。このためFAP患者の肝臓を移植により正常肝に換えることでアミロイドタンパク質である変異トランスサイレチンの消失が期待され、移植後多くの症例でFAPの臨床進行が停止するか，遅延することが確認されている。また2013年には、トランスサイレチンの四量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害し、末梢神経障害の進行を抑制するVyndaqel（一般名：[[wikipedia:en:Tafamidis|Tafamidis]]）が承認された。

脳アミロイドーシスとしては[[アルツハイマー病]]や脳血管アミロイドアンギオパチーで蓄積が見られるアミロイドβタンパク質（Aβ）の他、シスタチンCの遺伝子変異がアイスランド型遺伝性アミロイド性脳出血で見出されている。また[[wikipedia:ja:プリオン|プリオンタンパク質]]の蓄積、沈着はクロイツフェルト・ヤコブ病やゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群などのプリオン病患者脳で報告されている。またBRI2タンパク質の終止コドン近傍の遺伝子変異によって生じるアミロイドペプチドABri、ADanはそれぞれBritish型、Danish型家族性認知症患者脳において蓄積している。内分泌アミロイドーシスのアミロイドタンパク質としてはカルシトニン、アミリン、インスリン、心房ナトリウム利尿ペプチドが同定されており、主にこれらのホルモンを分泌する細胞由来の腫瘍内で蓄積・沈着が観察される。また皮膚アミロイドーシスとしてはケラチンが、限局性結節性アミロイドーシスはアミロイドALがアミロイドタンパク質として蓄積することが報告されている。

===凝集性の高いAβ42の産生比率を変化させる変異===

APP配列内のAβ配列近傍に存在するFAD変異は、Aβそのものに影響を与えないが、その産生量を変化させる。AβのC末側に存在するLondon変異（V717I）、Iranian変異（T714A）、Austrian変異（T714I）、German変異（V715A）、French変異（V715M）、Florida変異（I716V）、Iberian変異（I716F）、Australian変異（L723P）、Belgian変異（K724N）などは、γセクレターゼによる切断を変化させ、特に凝集性の高いAβ42産生比率を上昇させる。またFlemish変異（A692G（Aβ配列としてA21G））はAβ産生量を増大させる。これはA21を含む領域がAPPに存在するγセクレターゼ活性を抑制するドメインであり、Flemish変異はその抑制効果を低下させるため、Aβ産生量を増加させると考えられている<ref><pubmed> 20062056 </pubmed></ref>。一方で、ほとんどのFADはPresenilin 1もしくは2遺伝子上の点突然変異に連鎖する。Presenlinはγセクレターゼの活性中心サブユニット<ref><pubmed> 12660785 </pubmed></ref>であり、その遺伝子変異はほぼおしなべてAβ42産生比率を上昇させる。γセクレターゼは特殊な切断様式をとる膜内配列切断プロテアーゼ<ref><pubmed> 23585568 </pubmed></ref>でありその変異がどのような影響を及ぼしているかは未だ定かではないが、何れにせよいずれの変異もγセクレターゼによる切断様式を変化させ、Aβ42の産生量を特異的に増加させることでAD発症過程を促進していると考えられている。

βセクレターゼ活性はBACE1と呼ばれる膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼによって担われており、その切断は総Aβ産生量を規定している。βセクレターゼ切断部位近傍に存在するSwedish変異（KM670/671NL）、Italian変異（A673V（Aβ配列としてA2V））は、APPのBACE1に対する親和性を高め、総Aβ産生量を上昇させる。またβセクレターゼの切断部位にはAβ配列内にもう一つ存在し、β’切断部位と呼称されている。この切断はN末端が短いAβ産生につながるが、β’切断部位の変異であるLeuven変異（E682K（Aβ配列としてE11K））がβ’切断を抑制し、結果的に総Aβ産生量を増加させる効果を持つ。一方ごく最近、アイスランド国民の全ゲノムシーケンシング解析からアルツハイマー病および老化に伴う認知機能低下に対して予防的に作用するrare variantとしてAβ産生を40%低下させるIcelandic変異（A673T（Aβ配列としてA2T））が同定された<ref><pubmed> 22801501 </pubmed></ref>。この変異はβセクレターゼによる切断効率を低下させることが示されている。γセクレターゼと異なりこれまでにBACE1遺伝子変異は報告されていないが、アルツハイマー病患者脳や脳脊髄液中でBACE1タンパク質<ref><pubmed> 12514700 </pubmed></ref>や活性<ref><pubmed> 12223024 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14978286 </pubmed></ref>の上昇が報告されている。すなわち、老化に伴うBACE1活性の変動が孤発性アルツハイマー病発症機序に影響を与えている可能性が示唆されている。

===Aβの凝集性を変化させる変異===

Aβ配列内にも多くのFAD変異が存在し、多くの場合はAβの凝集性に大きな影響を与える。Aβ配列のN末端側にある変異は、British変異（H677R（Aβ配列としてH6R））、Tottori変異（D678N（Aβ配列としてD7N））そしてItalian変異（A673V（Aβ配列としてA2V））である。British変異およびTottori変異は、いずれもAβアミロイド線維形成を亢進させる<ref><pubmed> 17170111 </pubmed></ref>。Italian変異については、βセクレターゼによる切断を亢進させると同時に凝集性を高める<ref><pubmed> 19286555 </pubmed></ref>。一方、Aβ配列の中央部に位置する変異としては、Arctic変異（E693G（Aβ配列としてE22G））、Osaka変異（ΔE693（Aβ配列としてΔE22））、Iowa変異（D694N（Aβ配列としてD23N））が存在する。Dutch変異（E693Q（Aβ配列としてE22Q））はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に連鎖する変異として発見された。Dutch変異、Arctic変異ともに<i>in vitro</i>でアミロイド線維形成能が高いこと<ref><pubmed> 12944403 </pubmed></ref>が示されている。加えて、Arctic変異はAβ線維形成過程の中間段階で生じるプロトフィブリルの形成を亢進・安定化することが観察されている<ref><pubmed> 11528419 </pubmed></ref>。Osaka変異は、2008年に本邦より報告された比較的新しい変異である。興味深いことに、この変異をもつAβはアミロイド線維を形成せずオリゴマーの形で留まり、シナプス毒性を示す<ref><pubmed> 18300294 </pubmed></ref>。

==アミロイドが示す物性と線維形成過程==

各アミロイドタンパク質には一定の共通したアミノ酸配列や構造は見られないが、アミロイド線維になると共通してクロスβ構造と呼ばれる形態をとっている<ref><pubmed> 17468747 </pubmed></ref>。これはアミロイド線維を構成するポリペプチド鎖が線維軸と垂直方向にβストランドとなり、かつ線維軸方向にβシート構造をとっているものである。このような構造学的特徴はイメージング技術に応用されつつあり、Aβアミロイドに特異的に結合する低分子化合物を利用したアミロイドPETスキャンが可能となった<ref><pubmed> 14991808 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21245183 </pubmed></ref>。アミロイド線維形成過程では、多くの場合正常なフォールディングをうけているアミロイドタンパク質が何らかの理由で一旦部分変性し、会合することが必要である。また線維形成過程はその鋳型となるシード（種、核）の形成を契機として急速に進んでいくことが示されている。すなわち、このシードの両端の末端にアミロイドタンパク質が結合して線維が伸長していくと考えられている。このようなシード依存性伸長反応モデルは、プリオンタンパク質が示す伝播能力とも関連していると考えられている。すなわち、一旦異常構造をとったタンパク質がシードとなり、別の個体におけるアミロイドタンパク質の構造及び性質を変化させていくというモデルである<ref><pubmed> 8513491 </pubmed></ref>。またプリオンの感染性にはごく僅かなアミノ酸の違いに起因する「種の壁」が存在するが、この現象もシードの構造の違いによって説明できる。また最近ではAβなどアミロイドを形成しうるアミロイドタンパク質がいずれもプリオン様の伝播能力を示す可能性が推測されている<ref><pubmed> 22660329 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22711819</pubmed></ref>。実際、酵母などにおいてはプリオン様タンパク性因子による形質転換が報告されており、タンパク質の構造に依存した形質の伝播様式として注目されている<ref><pubmed> 23379365 </pubmed></ref>。一方最近、アルツハイマー病患者脳から得られたAβ線維の構造解析がなされ、in vitroで凝集させた構造とは異なる凝集形態を示していたことから、in vivoにおける凝集プロセスの違いが指摘されている<ref><pubmed> 24034249 </pubmed></ref>。

アミロイド線維が持つ細胞毒性はアミロイドーシスにおける臓器不全の基本的病態と言える。しかしアミロイドタンパク質のどのような構造、分子状態が毒性を発揮するのかについては未だ明確ではない。特にAβと家族性アルツハイマー病遺伝子変異がもたらす分子病態の解析から、アミロイド線維そのものではなく、その中間体となるオリゴマーに起因しているというオリゴマー仮説が提唱されている<ref><pubmed> 23820032 </pubmed></ref>。またこのアミロイドタンパク質の凝集物がどのように細胞傷害を惹起しているか、という点については、脂質二重膜の障害、酸化的ストレスや小胞体ストレスの惹起、ミトコンドリア障害などが想定されている。興味深いことに、全く異なるアミロイドタンパク質であるAβとADanが蓄積するそれぞれのモデルマウスを、tauトランスジェニックマウスと交配するといずれもtau病理が亢進することが示され<ref><pubmed> 20385796 </pubmed></ref>、少なくとも神経細胞に対するアミロイドが持つ細胞傷害プロセスには共通性があることが示唆された。すなわち、アミロイドタンパク質それぞれの蓄積・沈着様式によって最終的にもたらされる病態が異なる可能性が考えられている。