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==アミロイドーシス== | ==アミロイドーシス== | ||
アミロイドが、組織間隙に沈着する疾患を[[wikipedia:ja:アミロイドーシス|アミロイドーシス]] amyloidosisと呼ぶ<ref><pubmed> 22664198 </pubmed></ref> | アミロイドが、組織間隙に沈着する疾患を[[wikipedia:ja:アミロイドーシス|アミロイドーシス]] amyloidosisと呼ぶ<ref><pubmed> 22664198 </pubmed></ref>。沈着部位や沈着量により臓器の機能不全が生じる。沈着するアミロイドタンパク質の種類や臓器によって特徴が見られ、特に大きく全身性アミロイドーシスと限局性アミロイドーシスに分類されている。基本的には、アミロイドーシス発症の分子病態は凝集するアミロイドタンパク質の濃度上昇か、凝集能亢進によるものである。したがってアミロイドタンパク質の除去が根本治療戦略となる。 | ||
===全身性アミロイドーシス=== | ===全身性アミロイドーシス=== | ||
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[[アルツハイマー病]]患者脳において蓄積している脳血管アミロイドアンギオパチーや老人斑の生化学的解析から、その主要構成成分がAβであることが明らかとなった<ref><pubmed> 6375662 </pubmed></ref>。その後、cDNAクローニングによりAβは前駆タンパク質であるAmyloid-β precursor protein（APP）の部分断片であること、βセクレターゼおよびγセクレターゼによる連続した二段階切断によって切りだされ[[Image:TTfig1.PNG|thumb|'''図１ Aβ産生経路'''<br>APPはβ及びγセクレターゼによる切断を受ける。]]、細胞外へと分泌されることが示された<ref><pubmed> 20139999 </pubmed></ref>。一方APPにはAβ配列の16番目でαセクレターゼによる切断を受ける代謝経路も存在し、この場合はAβ産生には至らないため、[[アルツハイマー病]]発症に対して防御的な経路と考えられる。生理的条件下ではAβは[[ネプリライシン]]などの酵素により分解されるため、脳内でのAβの半減期は30分程度である<ref><pubmed> 19741145 </pubmed></ref>。 | [[アルツハイマー病]]患者脳において蓄積している脳血管アミロイドアンギオパチーや老人斑の生化学的解析から、その主要構成成分がAβであることが明らかとなった<ref><pubmed> 6375662 </pubmed></ref>。その後、cDNAクローニングによりAβは前駆タンパク質であるAmyloid-β precursor protein（APP）の部分断片であること、βセクレターゼおよびγセクレターゼによる連続した二段階切断によって切りだされ[[Image:TTfig1.PNG|thumb|'''図１ Aβ産生経路'''<br>APPはβ及びγセクレターゼによる切断を受ける。]]、細胞外へと分泌されることが示された<ref><pubmed> 20139999 </pubmed></ref>。一方APPにはAβ配列の16番目でαセクレターゼによる切断を受ける代謝経路も存在し、この場合はAβ産生には至らないため、[[アルツハイマー病]]発症に対して防御的な経路と考えられる。生理的条件下ではAβは[[ネプリライシン]]などの酵素により分解されるため、脳内でのAβの半減期は30分程度である<ref><pubmed> 19741145 </pubmed></ref>。 | ||
Aβの特徴はその凝集性の高さであり、緩衝液中に高濃度で存在するだけで凝集してアミロイド線維を形成する。凝集したAβは分解抵抗性を示す。人工合成ペプチドを用いた解析から、その線維形成過程は主にAβの一次配列とアミノ酸長に依存することが示されている。特に産生時のγセクレターゼによる切断部位の多様性によって生じる最C末端長の違い<ref><pubmed> 8191290 </pubmed></ref>が、生理的条件下で生じうるAβの凝集性を変化させる要因である<ref><pubmed> 8490014 </pubmed></ref>。また産生後に生じる最N末端の部分分解とピログルタミル化<ref><pubmed> 7857653 </pubmed></ref>も非常に疎水性が上がるため重要であると考えられている。そのため[[アルツハイマー病]]患者脳に老人斑として蓄積している最も主要なAβは、3番目のグルタミン酸がピログルタミル化し、最C末端が42番目のアラニンで終わっている<ref><pubmed> 8043280 </pubmed></ref>分子種であると想定されている。さらに興味深いことに家族性アルツハイマー病（FAD）に連鎖する遺伝子変異（[http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/ Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database]）の多くはこのAβの産生量[[Image:TTfig2.PNG|thumb|'''図２ Aβ産生量を変化させる遺伝子変異'''<br>β及びγセクレターゼによる切断に影響を与える遺伝子変異。]]もしくは凝集性を高める[[Image:TTfig3.PNG|thumb|'''図３ Aβの凝集性を変化させる遺伝子変異'''<br>Aβ配列内部の変異は凝集性に影響を与える。]]性質を示しており、[[アルツハイマー病]]におけるアミロイドカスケード仮説の強い根拠となっている。 | <br> Aβの特徴はその凝集性の高さであり、緩衝液中に高濃度で存在するだけで凝集してアミロイド線維を形成する。凝集したAβは分解抵抗性を示す。人工合成ペプチドを用いた解析から、その線維形成過程は主にAβの一次配列とアミノ酸長に依存することが示されている。特に産生時のγセクレターゼによる切断部位の多様性によって生じる最C末端長の違い<ref><pubmed> 8191290 </pubmed></ref>が、生理的条件下で生じうるAβの凝集性を変化させる要因である<ref><pubmed> 8490014 </pubmed></ref>。また産生後に生じる最N末端の部分分解とピログルタミル化<ref><pubmed> 7857653 </pubmed></ref>も非常に疎水性が上がるため重要であると考えられている。そのため[[アルツハイマー病]]患者脳に老人斑として蓄積している最も主要なAβは、3番目のグルタミン酸がピログルタミル化し、最C末端が42番目のアラニンで終わっている<ref><pubmed> 8043280 </pubmed></ref>分子種であると想定されている。さらに興味深いことに家族性アルツハイマー病（FAD）に連鎖する遺伝子変異（[http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/ Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database]）の多くはこのAβの産生量[[Image:TTfig2.PNG|thumb|'''図２ Aβ産生量を変化させる遺伝子変異'''<br>β及びγセクレターゼによる切断に影響を与える遺伝子変異。]]もしくは凝集性を高める[[Image:TTfig3.PNG|thumb|'''図３ Aβの凝集性を変化させる遺伝子変異'''<br>Aβ配列内部の変異は凝集性に影響を与える。]]性質を示しており、[[アルツハイマー病]]におけるアミロイドカスケード仮説の強い根拠となっている。 | ||
そのためAβを標的とした抗アルツハイマー病戦略は根治療法として期待され、特にセクレターゼ活性制御によるAβ産生メカニズムの抑制、Aβ凝集阻害によるアミロイド形成抑制、そしてAβ除去を促進するアミロイド沈着の抑制を主たる薬効とする治療薬開発が推進されてきた。この中でセクレターゼ活性制御のうちγセクレターゼ阻害薬[[wikipedia:en:Semagacestrat|Semagacestat]]の治験は副作用を生じて開発が中止されたが、現在ではβセクレターゼ阻害薬の治験が精力的に進められている。Aβ凝集阻害については[[wikipedia:en:scyllo-Inositol|scyllo-Inositol]]を用いた治験が行われたが、やはり副作用のため開発中止となった。Aβ除去を目的としたストラテジーについては、現在は特に能動免疫を利用した抗体（[[wikipedia:en:Solanezumab|Solanezumab]]など）による治療薬開発が進められている。 | そのためAβを標的とした抗アルツハイマー病戦略は根治療法として期待され、特にセクレターゼ活性制御によるAβ産生メカニズムの抑制、Aβ凝集阻害によるアミロイド形成抑制、そしてAβ除去を促進するアミロイド沈着の抑制を主たる薬効とする治療薬開発が推進されてきた。この中でセクレターゼ活性制御のうちγセクレターゼ阻害薬[[wikipedia:en:Semagacestrat|Semagacestat]]の治験は副作用を生じて開発が中止されたが、現在ではβセクレターゼ阻害薬の治験が精力的に進められている。Aβ凝集阻害については[[wikipedia:en:scyllo-Inositol|scyllo-Inositol]]を用いた治験が行われたが、やはり副作用のため開発中止となった。Aβ除去を目的としたストラテジーについては、現在は特に能動免疫を利用した抗体（[[wikipedia:en:Solanezumab|Solanezumab]]など）による治療薬開発が進められている。 | ||
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==アミロイドによる細胞毒性== | ==アミロイドによる細胞毒性== | ||
アミロイド線維が発揮する細胞障害および毒性はアミロイドーシスにおける臓器不全の基本的病態と言える。アミロイド沈着後に生じる疾患プロセスを抑制する治療薬の開発のためにも、その理解は必須である。しかしアミロイドタンパク質のどのような構造、分子状態が毒性を発揮するのかについては未だ明確ではない。近年ではAβとFAD変異がもたらす分子病態の解析から、アミロイド線維そのものではなく、その中間体となるオリゴマー<ref><pubmed> 12702875 </pubmed></ref>に起因しているというオリゴマー仮説が提唱されている。 | |||
このアミロイドタンパク質の凝集物がどのように細胞傷害を惹起しているか、という点については、脂質二重膜の障害、酸化的ストレスや小胞体ストレスの惹起、ミトコンドリア障害などが想定されている<ref><pubmed> 23820032 </pubmed></ref>。興味深いことに、全く異なるアミロイドタンパク質であるAβとADanが蓄積するそれぞれの疾患モデルマウスを、神経障害と関連するtauトランスジェニックマウスと交配すると、いずれの場合もtau病理が亢進されることが示された<ref><pubmed> 20385796 </pubmed></ref>。これは少なくとも大脳皮質に沈着するアミロイドが示す神経細胞傷害プロセスの下流には共通性があることを示唆している。すなわち、アミロイドタンパク質の種類を問わず、どのような線維がどの細胞や臓器に沈着するかによって最終的にアミロイドーシスにおける病態が決定する可能性が考えられている。またAβが細胞外から神経細胞毒性を呈するために毒性受容体が想定さられており、NMDA型およびAMPA型グルタミン酸受容体、α7ニコチン性アセチルコリン受容体、インスリン受容体、RAGE、プリオンタンパク質やEphB2、LilrB2などがその候補として挙げられている。 | このアミロイドタンパク質の凝集物がどのように細胞傷害を惹起しているか、という点については、脂質二重膜の障害、酸化的ストレスや小胞体ストレスの惹起、ミトコンドリア障害などが想定されている<ref><pubmed> 23820032 </pubmed></ref>。興味深いことに、全く異なるアミロイドタンパク質であるAβとADanが蓄積するそれぞれの疾患モデルマウスを、神経障害と関連するtauトランスジェニックマウスと交配すると、いずれの場合もtau病理が亢進されることが示された<ref><pubmed> 20385796 </pubmed></ref>。これは少なくとも大脳皮質に沈着するアミロイドが示す神経細胞傷害プロセスの下流には共通性があることを示唆している。すなわち、アミロイドタンパク質の種類を問わず、どのような線維がどの細胞や臓器に沈着するかによって最終的にアミロイドーシスにおける病態が決定する可能性が考えられている。またAβが細胞外から神経細胞毒性を呈するために毒性受容体が想定さられており、NMDA型およびAMPA型グルタミン酸受容体、α7ニコチン性アセチルコリン受容体、インスリン受容体、RAGE、プリオンタンパク質やEphB2、LilrB2などがその候補として挙げられている。 | ||