「グリア細胞」の版間の差分

[[ファイル:Kudo Fig1.png|thumb|right|450px|'''図１　ニューロンとグリア細胞の発生'''<br>まず、マトリックス細胞から神経幹細胞が作られる。十分な神経細胞ができると、マトリックス細胞は海綿芽細胞にスイッチし、グリオブラストをつくる、これがアストロサイトとオリゴデンドロサイトに分化する。<ref name=ref14304273 />の図を参考にして作成]]

　しかし、それに対して、日本の解剖学者、藤田晢也が[³H]-[[wj:チミジン|チミジン]]・[[wj:オートラジオグラフィー|オートラジオグラフィー]]法を用いて、初期[[神経管]]における分裂細胞の動態を解析することによって、それまで海綿芽細胞または[[放射状グリア]] (radial glia)と呼ばれていた細胞が、すべて胚芽細胞であり、その核の周囲部が分裂サイクルに同期して[[エレベータ運動]]を生ずることを発見した<ref><pubmed>13825588</pubmed></ref>。すなわち、この時期の神経管には均質な細胞しか存在せず、この細胞は神経およびグリア細胞の発生の基盤になるものであり、[[マトリックス細胞]](matrix cell)と呼ばれるべきものである。藤田はこのマトリックス細胞が不均一分裂し、マトリックスス細胞と神経幹細胞が生ずることを明らかにしたのだ<ref><pubmed>14184856</pubmed></ref>。発生の初期の段階で、マトリックス細胞はこの分裂周期を繰り返すことによって、次々に神経幹細胞を造り出し、それらがニューロンに[[分化]]する。十分な量のニューロンができると、やがて、マトリクス細胞は[[脳室上衣グリア幹細胞]] (ependymoglioblast)にスイッチし、そこからグリア幹細胞が造られるようになることを証明した<ref name=ref14304273><pubmed>14304273</pubmed></ref>（図１）。アストロサイトもオリゴデンドロサイトもこのようにして造り出されることが明らかにされている。当然のことながら、藤田学説は猛烈な反対を受ける。そして、1970年のアメリカの神経発生学者達によって「神経系の細胞発生における命名法の改変に関する委員会」（ボールダー委員会）によって、藤田説は否定された。しかし、現在は遺伝子発現の解析などで藤田説が正しいことが認められている。それにもかかわらず、ボールダー委員会の決議が撤回されたとは聞いていない。

[[ファイル:Kudo Fig2.png|thumb|right|350px|'''図２　アストロサイトの形態'''<br>'''A.''' GFAP抗体で標識したアストロサイト（脳スライス培養標本）（著者原図）<br>'''B.''' ゴルジ染色されたアストロサイト（超高圧電子顕微鏡による立体画像）(濱　清先生提供）]]

　[[超高圧電子顕微鏡]]による三次元形態解析によりアストロサイトは多数の突起がさらに細かく分岐し、その先端をシート状に広げていることが明らかにされている<ref><pubmed>15475683</pubmed></ref>。したがって、全体としては星状というよりスポンジ状であり、大きな表面積を持つ細胞である（図２）。しかし、脳内でアストロサイトが占める空間の大きさは絶対数のみではなく一つのアストロサイトのサイズとその突起の広がりにも依存する。[[ラット]]のアストロサイトの直径は30から60 &mu;mであり、3～4本の突起を伸ばしている。その結果、一個のアストロサイトが占める空間は66000 &mu;m<sup>3</Sup>に及ぶ。それに対して、ヒトのアストロサイトの直径は100～200 &mu;mであり、その上、突起の数は40本を超えるので、その総体積はラットのアストロサイトの27倍にも及ぶ。ラットでは一個のアストロサイトに約9万個のシナプスが被われていると推定されている。これをヒトのアストロサイトに当てはめると、一個あたり、200万個以上のシナプスを被っていることになる<ref><pubmed>12815249</pubmed></ref>。

[[ファイル:Kudo Fig3.png|thumb|right|350px|'''図3　血管とアストロサイトが作る空間に配置されるニューロン'''<br>アストロサイトの樹状突起は細かく枝分かれして広い範囲に広がる。その突起の一本は細動脈と接触している。アストロサイト同士のオーバーラップは小さい。ニューロンはアストロサイトが作る空間に位置し、その中で神経回路を作る。

[[ファイル:Kudo Fig4.png|thumb|right|350px|'''図４　アストロサイトに発現する多様な神経伝達物質トランスポーター'''<br>Uptake2(モノアミントランスポーター)以外はすべてNa+を共輸送する。グリシントランスポーターとUptake1はCl-を共輸送する。特にグルタミン酸トランスポーターでは陽イオンの共輸送が大きくとりこみにより電位が発生する(起電性）。]]

　神経信号の伝達の際にシナプス周辺には[[神経伝達物質]]が大量に放出される。信号伝達後、過剰な伝達物質は早急にシナプス部位から排除されることが必要である。[[アセチルコリン]]や[[ATP]]は特異的分解酵素によって速やかに排除される。しかし、中枢神経系の約70％シナプスにおいて興奮性神経伝達物質して機能している[[グルタミン酸]]をはじめとして、多くの伝達物質は特異的[[トランスポーター]]によってシナプス周辺から除去される(図４)。グルタミン酸は[[興奮性アミノ酸トランスポーター]]（Excitatory amino acid transporter: EAAT）により取り込まれる。興奮性アミノ酸トランスポーターはニューロンにも存在するが、アストロサイトに発現する[[EAAT1]]（[[Glutamate aspartate transporter]]、[[GLAST]]）と[[EAAT2]]（[[Glutamate transporter-1]], [[GLT-1]]）が主なグルタミン酸取り込み経路となっている。これらのトランスポーターは細胞内外のイオン濃度勾配を利用してグルタミン酸を輸送する。グルタミン酸一分子の取り込みには2 - 3個のNa⁺イオンと1個のH⁺イオンが共輸送され、1個のK⁺イオンが排出される（図4）。結果として、この取り込みの際にはアストロサイトは脱分極する（[[起電性トランスポーター]]）<ref><pubmed>21752877</pubmed></ref>。

[[ファイル:Kudo Fig5.png|thumb|right|350px|'''図5　血管からニューロンへのエネルギー源の移動'''<br>血中[[wj:グルコース|グルコース]]の大半は血管壁とアストロサイトの膜に発現する[[GLUT1]]を介してアストロサイトに取り込まれ、その中で[[wj:乳酸|乳酸]]まで代謝される。乳酸は[[モノカルボン酸トランスポーター]]を介してニューロンに運び込まれて、[[wj:TCAサイクル|TCAサイクル]]により代謝されてATPが作られる。一部のグルコースは血管壁から細胞外液に拡散し、[[GLUT3]]を介して直接ニューロンに取り込まれる。

[[ファイル:Kudo Fig6.png|thumb|right|350px|'''図6　G-タンパク質共役型グルタミン酸受容体を介したアストロサイトのカルシウムオシレーション'''<br>初代培養海馬細胞に蛍光カルシウム指示薬fura-2を負荷して、NMDAとt-ACPDの作用を検討した後MAP2抗体とGFAP抗体で、それぞれニューロンとアストロサイトを同定した。黒枠：NMDAまたはt-ACPDにカルシウム応答をする細胞。赤枠：t-ACPDによってアストロサイトに引き起こされたカルシウムオシレーション(動画参照）。]]

[[ファイル:Kudo Fig7.png|thumb|right|350px|'''図7　グリオトランスミッターとトライパータイトシナプスの概念'''<br>ニューロンの終末（①）とスパイン（②）の間でのシナプス情報伝達に加えて、そのシナプスを包むアストロサイト（③）とニューロン間の情報伝達調節機構が組み込まれたシステム取り入れた概念。アストロサイトから遊離さる伝達物質はグリオトランスミッターと呼ばれる。]]

[[ファイル:Kudo Fig8.png|thumb|right|350px|'''図8　オリゴデンドロサイトの形態'''<br>髄鞘を形成した状態（A)としていない状態（B)（共にガラクトセレブロシド（O1)抗体による免疫染色）。A: 池中一裕先生提供、B: 馬場広子先生提供]]

　名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている（図8）。日本語では「希突起神経膠細胞」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、リオ・オルテガによって発見された（1928）、オルテガはこれらの細胞を第三の脳細胞として発表する。実は彼が第三の脳細胞と分類した中には後述のミクログリア(microglia)も含まれていたのだ。この発表は師であるカハールには受け入れられず、リオ・オルテガは破門の憂き目にあう。

　末梢神経の軸索に巻き付き、ミエリン髄鞘を作るシュワン細胞（Schwann cell)(亡突起膠細胞)もオリゴデンドロサイトと同種の細胞である。

　成熟中枢神経系にはオリゴデンドロサイトの性質を備えながらミエリン髄鞘を作らない細胞も多く見出される。それらの中にはオリゴデントロサイト前駆細胞（olygodendrocyte progenitor cells ：OPC)に分類される細胞があるが、さらに、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(NG2 condroitin sulfate proteoglycan) を発現する細胞が見出される。この細胞は成熟細胞でもオリゴデントロサイトと区別ができない。NG2またはポリデンドロサイト(polydendrocyte)と呼ばれるこの細胞もミエリン鞘形成に至るものとミエリン鞘を形成しない種類がある。この細胞は白質にも灰白質にも分布しており、時にはアストロサイトのような形態をとっていることもある。しかし、アストロサイトのマーカー蛋白であるGFAP(glial fibrillary acidic protein)は発現しない。実にややこしい細胞である<ref><pubmed>19096367</pubmed></ref>。

　重要な事実はこの細胞が中枢損傷部位に集まり、グリア瘢痕(glial sxcar)、グリオーシス（gliosis）を作ることである。このような性質からこの細胞はsynantocyte（synant ：ギリシャ語で:接触することを意味する言葉)と命名されたこともあるが、その後、この名前はあまり流布していない<ref><pubmed>14501223</pubmed></ref>。ニューロンにも似た性質を持っており、この細胞の存在は脳内に分布する多様な機能精細胞の系譜が同じであることを如実に語っている。

　オリゴデンドロサイトのマーカー分子は多様である。ミエリン髄鞘に特異的なタンパク質、プロテオリピッドプロテインproteolipid protein:PLP)やミエリンベーシックプロテイン(myelin basic protein:MBP)は髄鞘のマーカーとして使われる。その他、特殊な糖脂質、例えばガラクトセレブロシ（Galactocerebroside）やスルファチド（sulfatide）（3-O-硫酸化ガラクトシルセラミド）が分布しているので、これがよいマーカー分子になる。前者についてモノクローン抗体O1が、後者についてはモノクローン抗体O4が検出のために利用できる(図8A,B)。同じくミエリン髄鞘に豊富に存在する酵素類、cyclicnucleotide phosphatase (CNPase)などもよいマーカーとなる。

[[ファイル:Kudo Fig9.png|thumb|right|350px|'''図9　 無髄線維と有髄線維の伝導速度の違い''']]

[[ファイル:Kudo Fig10.png|thumb|right|350px|'''図10　髄鞘の微小形態'''<br>いずれも濱　清先生提供]]

[[ファイル:Kudo Fig11.png|thumb|right|350px|'''図11　有髄神経におけるNa＋チャンネルとK＋チャンネルの分布'''<br>'''A''': ランビエ-絞輪とその周辺におけるNa+チャンネルとK+チャンネルの分布をそれぞれの抗体を用いて染色した画像。'''B''': ランビエー絞輪周辺の模式図]]

　オリゴデンドロサイトの重要な役割は神経軸索に絶縁テープのように巻き付き、神経信号の伝導効率を上げることである。この巻き付いた部分はミエリン髄鞘（myelin sheath）とよばれ、250～1000ミクロンほどの幅を持っている。髄鞘を持つ神経線維は有髄神経線維(myelinated nerve fiber)と呼ばれ、髄鞘を持たない神経線維は無髄神経線維（nonmyelinated nerve fiber)と呼ばれる。中枢神経系では一つのオリゴデンドログリアが、少ない場合は１から2本、多い場合は30本ほどの神経軸索に突起を伸ばしてミエリン髄鞘を作っている。神経信号は髄鞘と髄鞘の間、ランビエー絞輪（ node of Ranvier）と呼ばれる部分を跳躍するように伝わっていく（跳躍伝導：saltatory conduction）（図8）。中枢神経系の神経線維はほとんど有髄神経である。この種の髄鞘のおかげで、神経軸索上を伝導する信号の速度は新幹線に優るとも劣らないものになる（秒速100メーター、時速360キロ）。因みにこの髄鞘を持たない神経軸索（自律神経の節後線維）での伝導速度は秒速１メーター程度、時速3.6キロだから、ゆっくりと歩く程度である（図9）。無髄神経で速度を高めるには神経線維の直径を大きくして、局所電位の大きさを高める必要がある。軟体動物のヤリイカでは速やかに動かす必要のある筋肉への神経線維は無髄であるので、その直径は1mmほどもある。我々の脳内の配線はこのように太い神経線維では不可能である。

　図10Aは有髄神経線維をちょうどオリゴデンドロサイトの突起が神経軸索に届いた位置で、横断した電子顕微鏡像である。薄く紙のように広がった先端が四重に巻き付いており、一重分を注意深く見ると、二枚の膜からなっているのが分かる。一方、図10Bは有髄神経を二つの髄鞘の間（無髄状態になっており、ランビエー絞輪と呼ばれる）で縦方向に切ったものである。幾重にも巻いたオリゴデンドロサイトの突起部位が、ランビエー絞輪（Ranvier node)を挟んで、存在している（パラノード：paranode）。実際に、免疫組織化学的に、活動電位の発現に必要な、電位依存性Na+チャンネルはランビエー絞輪に局在している。一方、電位依存性K+チャンネル（Kv1.1 、Kv1.2）はパラノードの先、ジャクスタパラノード（Juxta paranode）に局在していることが示されている（図11）。

[[ファイル:Kudo Fig13.png|thumb|right|350px|'''図13脳内のミクログリアの静止時と活動時形態'''<br>Iba1 promoterによってEGFPを 発現させたマウス（Iba1-EGFPマウス）ミクログリアの静止時と活動時の形態（二光子レーザー顕微鏡によるライブイメージングより）。鍋倉淳一先生、宮本愛子先生提供。]]

[[ファイル:Kudo Fig14.png|thumb|right|350px|'''図14　オルテガが撮影したミクログリアの顕微鏡写真'''<br>1932年のデータ。損傷を生じた脳の部位の周辺に存在するミクログリアが変形していく様子を捉えている。]]

[[ファイル:Kudo Fig15.png|thumb|right|350px|'''図15　ミクログリアのダイナミックな活動'''<br>損傷を受けたニューロンから放出された大量のATPがFind me signal、その細胞からごくわずかに遊離されるUDPがミクログリアの食作用を促進する。細胞膜の断片として遊離されるホスファチジルセリン（PS）がEat me signalとなる(文献<ref name=ref2 />の図を改変）。]]

　ではこのような選択的な除去はどのように行われるのだろうか。最終的にはミクログリアの貪食機能が発揮されるものと考えられるが、どのようにして不要シナプスを認識しているのだろうか。これには前述の脳内免疫細胞としての性質が使われているらしい。例えば、ミクログリアに発現している補体分子、C3の合成が、その合成の活性化因子Clqの存在により高まり、C3受容体を多く発現しているシナプス部位を認識して除去するという仕組みである<ref><pubmed>18083105</pubmed></ref>。また、MHCのClass1が神経傷害時のシナプス除去に関与している可能性を示唆する証拠もある<ref><pubmed>15591351</pubmed></ref>。ミクログリアが脳内の免疫細胞だと考えられているもののまだその実体は十分に解明されていない。その能力がシナプスの消長に積極的に関わるとすれば、神経回路の構築や維持における最重要因子としてその機能を再認識する必要がある。　 　

[[ファイル:Kudo Fig16.png|thumb|right|350px|'''図16　神経因性疼痛発症におけるミクログリアの関与'''<br>'''A''' 痛覚情報の二次感覚ニューロンへの伝達は抑制性介在ニューロンにより抑制されるので、自動的に弱められる。<br>'''B''' 神経因性疼痛時は活性化されたミクログリアから遊離されるBDNFがK/Cl交換ポンプを抑制するので、二次感覚ニューロン内のClイオンレベルが高まり、抑制性ニューロンからの信号が逆に促進的になり、痛みはむしろ促進される。]]