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''理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター 電子顕微鏡解析室''<br> | ''理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター 電子顕微鏡解析室''<br> | ||
DOI [[XXXX]]/XXXX 原稿受付日：2012年11月28日 原稿完成日：2014年xx月XX日<br> | DOI [[XXXX]]/XXXX 原稿受付日：2012年11月28日 原稿完成日：2014年xx月XX日<br> | ||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/ | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | ||
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英語名：catenin 独：Catenin 仏：caténine | |||
{{box|text= カテニンは、細胞間接着の必須因子である[[接着分子]][[カドヘリン]]の中の古典的カドヘリンと複合体（カドヘリン・カテニン複合体）を形成するタンパク質の総称である。カドヘリン・カテニン複合体中のカテニンのうち、α–カテニンは[[細胞骨格]]との連結、β–カテニンはカドヘリンとα–カテニンとの結合を担っており、どちらもカドヘリンによる細胞接着に必須である。p120–カテニンは[[エンドサイトーシス]]を介してカドヘリンの発現量の調節を行っている。細胞接着とは別の働きとして、β–カテニンは[[Wnt]]/β–カテニンシグナルにおいて重要な役割を果たし、遺伝子発現調節を行う。α–カテニンも増殖のシグナルを調節する因子として研究が進んでいる。カテニンは脳の形態形成、神経細胞の伸長、[[シナプス]]形成などにも重要な働きをしている。}} | {{box|text= カテニンは、細胞間接着の必須因子である[[接着分子]][[カドヘリン]]の中の古典的カドヘリンと複合体（カドヘリン・カテニン複合体）を形成するタンパク質の総称である。カドヘリン・カテニン複合体中のカテニンのうち、α–カテニンは[[細胞骨格]]との連結、β–カテニンはカドヘリンとα–カテニンとの結合を担っており、どちらもカドヘリンによる細胞接着に必須である。p120–カテニンは[[エンドサイトーシス]]を介してカドヘリンの発現量の調節を行っている。細胞接着とは別の働きとして、β–カテニンは[[Wnt]]/β–カテニンシグナルにおいて重要な役割を果たし、遺伝子発現調節を行う。α–カテニンも増殖のシグナルを調節する因子として研究が進んでいる。カテニンは脳の形態形成、神経細胞の伸長、[[シナプス]]形成などにも重要な働きをしている。}} | ||
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==β | ==β–カテニン、プラコグロビン== | ||
β | β–カテニンとプラコグロビンがこのグループに属する。ヒトにおいて両者は高い相同性（76％以上の相同性）をもつ。また、ショウジョウバエのアルマジロとも高い相同性をもつ。 | ||
===構造=== | ===構造=== | ||
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E–カドヘリンは、細胞質領域の細胞膜より遠い部分を介して、β–カテニンのアルマジロ配列のほぼ全体に結合する<ref name=ref16><pubmed> 15112230 </pubmed></ref>。α–カテニンとは、そのアルマジロ反復配列のもっともN末よりの部分で結合する<ref name=ref16><pubmed> 15112230 </pubmed></ref>。他にも、アルマジロ反復配列領域では、[[転写因子]]である[[TCF]]/[[LEF]]に結合することで、[[WNT|Wnt]]シグナル伝達における転写制御に、また、[[APC]]、[[Axin]]もその反復配列へ結合することで、β–カテニンの分解に関与している。また、アルマジロ反復配列よりもN末側の領域と[[GSK3β]]との結合も存在し、β–カテニンの分解促進に重要であると考えられている。 | E–カドヘリンは、細胞質領域の細胞膜より遠い部分を介して、β–カテニンのアルマジロ配列のほぼ全体に結合する<ref name=ref16><pubmed> 15112230 </pubmed></ref>。α–カテニンとは、そのアルマジロ反復配列のもっともN末よりの部分で結合する<ref name=ref16><pubmed> 15112230 </pubmed></ref>。他にも、アルマジロ反復配列領域では、[[転写因子]]である[[TCF]]/[[LEF]]に結合することで、[[WNT|Wnt]]シグナル伝達における転写制御に、また、[[APC]]、[[Axin]]もその反復配列へ結合することで、β–カテニンの分解に関与している。また、アルマジロ反復配列よりもN末側の領域と[[GSK3β]]との結合も存在し、β–カテニンの分解促進に重要であると考えられている。 | ||
プラコグロビンはβ–カテニンの機能を相補しうるが、特徴としてそのN末端部分を介して[[デスモソームカドヘリン]]の細胞質部分に結合する。プラコグロビンもβ–カテニンと同様にその中央部分にアルマジロ反復配列をもち、その領域は[[デスモプラーキン]]と呼ばれる[[中間径フィラメント]]結合タンパク質との結合サイトをもつ。このデスモプラーキンとの結合はデスモソームと中間径線維との連結役として機能していると考えられている<ref name=ref17><pubmed> 17854763 </pubmed></ref>。 | |||
===発現=== | ===発現=== | ||
β–カテニンは一般的に体全身の多くの組織において発現が認められているが、[[wikipedia:ja:脂肪組織|脂肪組織]]や[[wikipedia:ja:副甲状腺|副甲状腺]]、扁桃腺といって一部の組織では発現が確認されていない。細胞レベルにおいては、β–カテニンは、α–カテニンと同様、細胞質タンパク質であるため、細胞質に一様な局在も示すが、カドヘリンを介した膜への局在が主である。[[Wnt]]シグナルの活性化状態では、β–カテニンは[[wikipedia:ja:核|核]]への局在が見られるようになる。 | β–カテニンは一般的に体全身の多くの組織において発現が認められているが、[[wikipedia:ja:脂肪組織|脂肪組織]]や[[wikipedia:ja:副甲状腺|副甲状腺]]、扁桃腺といって一部の組織では発現が確認されていない。細胞レベルにおいては、β–カテニンは、α–カテニンと同様、細胞質タンパク質であるため、細胞質に一様な局在も示すが、カドヘリンを介した膜への局在が主である。[[Wnt]]シグナルの活性化状態では、β–カテニンは[[wikipedia:ja:核|核]]への局在が見られるようになる。 | ||
プラコグロビンも、β–カテニンと同様に多くの組織では発現が確認されているが、[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]や、[[wikipedia:ja:耳|耳]]（組織学的な単語をお使いください）、[[wikipedia:ja:唾液腺|唾液腺]]、[[wikipedia:ja:脾臓|脾臓]]、[[wikipedia:ja:臍帯|臍帯]]、[[wikipedia:ja:血管|血管]]といった一部の組織には発現が確認されていない。細胞レベルでは、デスモソームへの局在が顕著である。 | |||
===機能=== | ===機能=== | ||
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細胞間接着におけるβ–カテニンの役割は、カドヘリンとα–カテニンとの連結にある<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。α–カテニンの結合は生化学的に確認されており、E–カドヘリンとともに接着結合に局在するという細胞レベルの知見からも支持されている<ref name=ref16><pubmed> 15112230 </pubmed></ref>。 | 細胞間接着におけるβ–カテニンの役割は、カドヘリンとα–カテニンとの連結にある<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。α–カテニンの結合は生化学的に確認されており、E–カドヘリンとともに接着結合に局在するという細胞レベルの知見からも支持されている<ref name=ref16><pubmed> 15112230 </pubmed></ref>。 | ||
F9細胞ではβ | F9細胞ではβ–カテニンをノックアウトしてもプラコグロビンの発現が増加し、カドヘリンによる接着能は維持されるが、プラコグロビンもあわせてノックアウトするとその接着能は失われることが示されている<ref name=ref18><pubmed> 16357441 </pubmed></ref>。しかし、カドヘリンが発現していない細胞に、カドヘリンとα–カテニンとを融合したタンパク質を発現させれば、β–カテニンが存在しなくてもカドヘリンの機能は発揮される<ref name=ref19><pubmed> 7929566 </pubmed></ref>。これらは、細胞間接着においてプラコグロビンがβ–カテニンの機能を補完する役割を担っており、またβ–カテニンの機能は、α–カテニンをカドヘリンに結合させることであることを示している。 | ||
細胞接着においてプラコグロビンはデスモソ－ムカドヘリンと細胞骨格の一つである中間径フィラメントの結合タンパク質である[[プラモプラーキン]]の両方と同時に結合し、デスモソームの構造体として機能する。プラコグロビンのC末端領域の欠損した培養細胞では、細胞のラテラル面（コメント：ききなれない言い方ですので、他の言い回しはないでしょうか？側面？接触面？）でのデスモソームの融合が見られ、結果としてデスモソームのサイズの増大が起こる。また、プラコグロビンは、接着結合とデスモソーム間の分子のクロストークの制御に寄与していることが示唆されている。プラコグロビンの[[ノックアウトマウス]]の[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]組織では接着結合の構成因子とデスモソームの構成因子とが混在してラテラル面（？）に局在するようになってしまう<ref name=ref20><pubmed> 19262118 </pubmed></ref>。 | |||
====転写制御==== | ====転写制御==== | ||
β–カテニンは、発生における遺伝子発現の制御にも重要な役割がある。Wntシグナルがない状態では、細胞質のβ–カテニン（カドヘリン・カテニン複合体中のものとは別である）はGSK3βによりリン酸化され、それを標的とした[[ユビキチン化]]により、[[プロテアソーム]]によるタンパク質分解をうけることで、その量が低く保たれている。WntシグナルがやってくればGSK3βによる[[リン酸化]]が抑制され、β–カテニンは核内へ移行し、TCF/LEFと複合体を形成し、[[細胞周期]]関連因子や[[体軸]]決定因子などの標的遺伝子を活性化する<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。これは、[[wikipedia:ja:ウニ|ウニ]]の発生を初めとし[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]両方において報告されている<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。 | β–カテニンは、発生における遺伝子発現の制御にも重要な役割がある。Wntシグナルがない状態では、細胞質のβ–カテニン（カドヘリン・カテニン複合体中のものとは別である）はGSK3βによりリン酸化され、それを標的とした[[ユビキチン化]]により、[[プロテアソーム]]によるタンパク質分解をうけることで、その量が低く保たれている。WntシグナルがやってくればGSK3βによる[[リン酸化]]が抑制され、β–カテニンは核内へ移行し、TCF/LEFと複合体を形成し、[[細胞周期]]関連因子や[[体軸]]決定因子などの標的遺伝子を活性化する<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。これは、[[wikipedia:ja:ウニ|ウニ]]の発生を初めとし[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]両方において報告されている<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。 | ||
神経系においても、[[シナプス形成]]と[[可塑性]]や[[神経幹細胞]]の未分化状態の維持など多岐にわたる寄与が報告されている<ref>'''Elkouby, Y. M., Frank, D. '''<br>Wnt/β-Catenin Signaling in Vertebrate Posterior Neural Development<br>''Developmental Biology (San Rafael (CA))'':2010</ref><ref name=ref21><pubmed> 23377854 </pubmed></ref> | 神経系においても、[[シナプス形成]]と[[可塑性]]や[[神経幹細胞]]の未分化状態の維持など多岐にわたる寄与が報告されている<ref>'''Elkouby, Y. M., Frank, D. '''<br>Wnt/β-Catenin Signaling in Vertebrate Posterior Neural Development<br>''Developmental Biology (San Rafael (CA))'':2010</ref><ref name=ref21><pubmed> 23377854 </pubmed></ref>。また、プラコグロビンも先に挙げたTCF/LEFと結合でき、核内への局在がみられる状況では、Wnt/β–カテニンシグナル伝達の抑制が同時にみられていることから、実際にはプラコグロビンはβ–カテニンと相互排他的にTCF/LEFへ結合しうり、その結果としてWnt/β–カテニンシグナル伝達の制御を実現していると解釈できる。 | ||
==p120–カテニン== | ==p120–カテニン== | ||
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===その他=== | ===その他=== | ||
ヒトのプラコグロビン遺伝子、JUPの変異は、アミノ酸残基の挿入や欠損といった異なる様式の変異がいくつかの疾患患者で発見された。その一つは、[[wikipedia:ja:掌蹠角皮症|掌蹠角皮症]]患者において、JUP遺伝子内でアミノ酸残基の欠損によるフレームシフトが起こっており、そのタンパク質として完成することができていないことが、[[ウェスタンブロット]]により示されている。 | |||
催[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]性の右室[[wj:心筋症|心筋症]] | 催[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]性の右室[[wj:心筋症|心筋症]]（皮膚への異常は伴わない）を患った人を含むドイツ人の家族において、プラコグロビン遺伝子の変異が見つけられた。その変異は、プラコグロビンのN末端から39番目の場所に余計に[[セリン]]残基が挿入されているものだと予想され、さらにこの変異がある病理組織の[[電子顕微鏡]]像では、[[デスモソーム]]のサイズや数の減少が見つかった。プラコグロビン遺伝子内の挿入変異により、デスモソームの構造の制御がうまくいっていない可能性が示唆された他、Wntシグナルを介した経路の制御を阻害している可能性などが他のいくつかの研究結果をもって議論されている。 | ||
==関連項目== | ==関連項目== | ||