「標的認識」の版間の差分

　Santiago Ramon y Cajalがその詳細な組織学的解析から、神経の突起がまるであたりにあるシグナルを感知しながら目的地へ進んでいるのではないかと推測し、chemotaxisに似た現象が神経系の形成に重要なのではないかと前世紀の始めに提唱していた。それに対して主に末梢神経の再生の実験結果から１９２０年代から３０年代にはPaul A Weissらによる神経系の線維の結合は主にメカニカルなレストリクションで決定され、その結合は決して特異的なものではなくランダムであり、その後にその回路を使用する事によってその使われた回路が最終的に残るという説が主流を占めていた。その説に対してPaul Weissの学生であったRoger Sperryは彼の一連のカエル、イモリといった動物の眼を使った神経再生の実験により、４０年代から神経の回路形成にはやはりselectivityが存在し、そのメカニズムについてchemoaffinity theoryとして提唱してきた。このchemoaffinity theoryには２つの大きな概念が含まれており、１つは神経細胞はそれぞれの細胞、線維におそらく化学物質からなる個人を認識するタグがついており、これによってお互いを区別して（おそらくシングル細胞のレベルで）、その化学親和性で神経細胞は特異的な神経結合を作る事ができるというもので、もう１つは特に視覚系で明らかであるが、その線維投射のパターンが規則正しい事から、少数のモルフォジェンの様なグレディエントで存在する分子群がこのchemoaffinityを担う物質として機能するというものである。Chemoaffinity theoryについては激しい論争があったが、やがて分子レベルでの解析、数理モデル等に支えられ、一般に受け入れられる概念となり、現在のターゲット認識の概念は基本的にこのchemoaffinity theoryの流れを汲んでいる。

　Drosophilaの眼は８つの神経細胞（R1-R8）からなる単位の集合体として存在し、これらは高次視覚野であるlamina、medulla、に線維を送るが、R1-R6、R7、R8の軸索はそれぞれシナプスを形成するターゲットが異なる（Rubinら、Zipurskyら）。この分子メカニズムが解析されており、 カドヘリン、プロトカドヘリンやレセプター型のチロシンフォスファターゼ等が関与している事が示されている。また、標的野におけるグリア細胞の存在や標的に達するまでのアクソン—アクソン相互作用がこういった標的認識に重要である事も示されている。

　Drosophilaの体節の筋群はステレオティピックな配置をしており、それへの運動神経の支配は神経管からでてくる運動神経からでる。この筋群への運動神経のターゲティングの系は特異的なターゲッティングのメカニズムを探る系としてよく使われてきた系である。様々な、アクソンガイダンスに関わる分子や神経細胞接着因子等が関与している。また、最後のところのNeuroMuscular Junctionの形成についても分子レベルで研究が行われている。ここには上記の分子の他、BMPなども関与している。

　またDrosophilaのolfactory systemであるMushroom bodyヘのターゲッティングについても研究が進められている。ここではマウスで明らかにされている様なトポグラフィックなマッピングのメカニズムも関与しているようである。

　Sperryの流れをくみ、視覚系においてターゲット認識がどうなっているかは精力的に研究が進められてきた。これについてはトポグラフィックマッピングの項を参照されたい。網膜内でのトポグラフィックな情報が視蓋／上丘、外側膝状体、そして視覚野において保存される必要があり、それをさされる分子群が同定されている。代表的なものはEph-Ephrinシステムである。

　かつて、Pasko RakicとDennis O’learyの間で大脳皮質の発生に関して論争があった。Protomap vs Protocortexと呼ばれたもので、端的に言えば大脳は領域ごとに発生の早い段階から決定されているという説と、そうではなくて大脳は他の神経とつながったあとに領域ごとに差が出てくるのであるという説である（Dennisが後者である事は今にして思うと興味深い）。Rakicの弟子であるPat Levittは、もし大脳皮質の領域が早い段階で決定されているならば、例えばlimbic領域に特異的にでている分子があるはずであると考え、それを探したところこの領域に特異的にでている分子を得た。これはLAMPと呼ばれる細胞接着因子であるが、この分子の発現をマーカーとしてこれに皮質のトランスプラントの実験を組み合わせる事によって、limbic areaはlimbic領域からの線維を引き寄せるメカニズムがある事が示されている。このターゲット認識に関わる分子はLAMPの可能性もある。

　マウスの海馬では、脳の様々な領域からの入力が錐体細胞のデンドライトの特異的な領域にターゲッティングをすることが知られている。CA3の一番外側にはentorhinal cortexから、中間部に錐体細胞から、そして一番の近位に歯状回の顆粒細胞からの苔状線維がシナプスを形成する。このレイヤー特異的なターゲッティングには様々なガイダンス分子が関与していることが知られている。それらは、Netrin、Eph、Semaphorins、slit、reelinそして細胞接着因子などである。

　小脳の回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキニエ細胞、後者が顆粒細胞とそれぞれターゲットが異なる。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやってターゲットまできて、どういう発達経過を示すかについては詳細な観察による記載がされているが（例えばCarol Mason)、これについてターゲッティングが分子レベルでどうなっているかについてはまだわかっていない。Constantine Soteloは登上線維のプルキニエ細胞ヘのターゲティングにか変わる分子に非常に興味を持っていて、彼は小脳のプルキニエ細胞は矢状断面でグループを作り、それに下オリーブ核からの登上線維がトポグラフィックにターゲティングすることに注目、小脳で矢状断面に沿ったストライプ状に発現する細胞接着因子を探した。そのうちの一つが細胞接着因子のSC１である。しかしながら、SC１が登上線維とプルキニエ細胞のマッチングにきいているかどうかの検証はなされていない。

　Tom Jessellは脊髄の系を使って神経発生の研究を続けてきている。その中で、脊髄の中では運動神経細胞はある特定の筋を支配するがその神経細胞はその支配筋からの感覚のフィードバックを受ける。そのループ系路の形成に関わる分子メカニズムが明らかにされつつある。また、脊髄の中での介在ニューロンを介した運動神経細胞への局所サーキットの形成にも特異的なターゲット認識が必要であるがこれについては細胞接着因子が関与していることが明らかにされつつある。

　また、運動神経細胞は四肢の筋肉を支配するが神経細胞の位置によって、支配する四肢の筋肉の位置が決定されるというトポグラフィックマップが存在する。この四肢の筋肉のターゲット認識は様々なガイダンス分子が関与することが知られ、SemaphorinsやEph-Ephrineが関与することが明らかにされている。