「セロトニン」の版間の差分

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== 生合成  ==
== 生合成  ==


<br>生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素(tryptophan hydoxylase、TPH)、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素(aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD)による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH2は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH2欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95%低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH1とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref name="ref3"><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン(Tetrahydrobiopterin、BH 4)を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。  
<br>生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素(tryptophan hydoxylase、TPH)、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素(aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD)による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH2は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH2欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95%低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH1とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref name="ref3"><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン(Tetrahydrobiopterin、BH 4)を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。BH 4はドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。  


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'''5-HT<sub>2</sub>受容体<br>'''5-HT<sub>2A</sub>、5-HT<sub>2B</sub>、5-HT<sub>2C</sub>の3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC(PLC)を活性化する。5-HT<sub>2A</sub>受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ<ref name="ref13" />、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref name="ref14" />又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT<sub>2C</sub>受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT<sub>2C</sub>のリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref name="ref15" />。  
'''5-HT<sub>2</sub>受容体<br>'''5-HT<sub>2A</sub>、5-HT<sub>2B</sub>、5-HT<sub>2C</sub>の3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC(PLC)を活性化する。5-HT<sub>2A</sub>受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ<ref name="ref13" />、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref name="ref14" />又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT<sub>2C</sub>受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT<sub>2C</sub>のリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref name="ref15" />。  


'''5-HT<sub>3</sub>受容体<br>'''イオンチャネル型の受容体で5-HT<sub>3A</sub>、5-HT<sub>3B</sub>、5-HT<sub>3C</sub>、5-HT<sub>3D</sub>、5-HT<sub>3E</sub>の5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT<sub>3A</sub>のみで、5-HT<sub>3B</sub>の存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し、抑制性シナプス伝達を増強又は抑制する<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>。  
'''5-HT<sub>3</sub>受容体<br>'''イオンチャネル型の受容体で5-HT<sub>3A</sub>、5-HT<sub>3B</sub>、5-HT<sub>3C</sub>、5-HT<sub>3D</sub>、5-HT<sub>3E</sub>の5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT<sub>3A</sub>のみで、5-HT<sub>3B</sub>の存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し<ref name="ref22"><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>、抑制性シナプス伝達を増強<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref>又は抑制する<ref name="ref22" />。  


'''5-HT<sub>4</sub>受容体<br>'''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの(~10)スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref name="ref14" />又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref name="ref14" />、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。  
'''5-HT<sub>4</sub>受容体<br>'''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの(~10)スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref name="ref14" />又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref name="ref14" />、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。  
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