「Discs, large homolog-associated protein」の版間の差分

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　興奮性シナプスの裏打ちタンパク質の一つ。[[PSD-95|Postsynaptic density (PSD)-95]]の[[グアニル酸キナーゼ]]領域に結合するタンパク質として同定された。14アミノ酸からなる5回の繰り返し配列を持ち、その部位でPSD-95、[[MAGI2]]/S-SCAMのguanylate kinase領域に結合する。N末端側で、[[ニューロフィラメント]] (neurofilament)などの[[中間系フィラメント]]、C末端側のプロリンリッチ配列を介して、[[NArgBP2]]の[[SH3]]領域、さらにそれよりもC末端側で[[ダイニン軽鎖]] (dynein light chain)　[[LC1]]、[[LC8]]、C末端に[[PDZ]]結合モチーフでShankの[[PDZ領域]]に結合する。その他、[[神経型一酸化窒素合成酵素]](nNOS)とも結合する。DLGAP3ノックアウトマウスは、ヒトにおける[[強迫性障害]] (obsessive-compulsive disorder(OCD))を連想させる行動異常を示す。

　PSD-95と同じMAGUKファミリータンパク質のひとつ[[Dlg1]](SAP97とも呼ばれ、神経細胞以外にも発現し、[[wikipedia:JA:細胞極性|細胞極性]]に関係する)に結合するタンパク質として、やはりほぼ同時期に報告されたDLG-associated protein(DAP)-1はヒトのSAPAP1に相当する<ref><pubmed>9286858</pubmed></ref>。SAPAP1はGKAP/SAPAP1/DAP-1と、それ以外のアイソフォームは、SAPAP2、-3、-4と表記されることが多い。  

 

　4つのアイソフォームはアミノ酸レベルで40－50％の相同性があり、いずれも、中央部に14アミノ酸からなる5回の繰り返し配列を持ち、その部位でPSD-95、[[MAGI2]]/S-SCAMのguanylate kinase領域に結合する。繰り返し配列よりN末端側には特徴的配列がないが、ニューロフィラメントなどの中間系フィラメントに結合する<ref><pubmed>10759891</pubmed></ref>。繰り返し配列のC末端側のプロリンリッチ配列を介して、チロシンキナーゼAbl/Arg結合タンパク質であるNArgBP2のSH3領域に結合する<ref><pubmed>10521485</pubmed></ref>。さらにそれよりもC末端側でダイニン軽鎖LC1、LC8に結合するが、その部分には特徴的配列を欠く<ref><pubmed>10844022</pubmed></ref><ref name="Haraguchi"><pubmed>11122378</pubmed></ref>。C末端にPDZ結合モチーフをもち、ShankのPDZ領域に結合する<ref><pubmed>10433268</pubmed></ref><ref><pubmed>10527873</pubmed></ref>。その他、[[神経型一酸化窒素合成酵素]](nNOS)とも結合する<ref name="Haraguchi"><pubmed>11122378</pubmed></ref>。DLGAP3は、[[FAK]]、[[PYK2]]と相互作用すると報告されている<ref><pubmed>16202977</pubmed></ref>。[[カルシウム／カルモジュリン依存性蛋白質キナーゼII|カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]](CaMKII)、p38 [[MAPK]]により[[リン酸化]]されることも報告されている<ref><pubmed>19896464</pubmed></ref><ref><pubmed>15729360</pubmed></ref>。相互作用分子の研究には、DLGAP1のラット、マウスホモログが用いられていることが多いが、アミノ酸配列の相同性に照らすと、報告されている相互作用の多くは、種とアイソフォームを超えて保存されていると推測される。  

 

 

[[Image:PSD proteins.jpg|thumb|right|295px|<b>図　PSD蛋白質</b><br />Reprinted, with permission, from the Annual Review of Biochemistry, Volume 76 © 2007 by Annual Reviews www.annualreviews.org]]　DLGAPは[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の裏打ちタンパク質PSD-95に結合する分子として同定され、Shankにも結合するため、興奮性シナプスの[[足場蛋白質|足場]]タンパク質と見なされている（図）。上述のように、多くの相互作用分子が同定されているものの、個々の相互作用の生理的意義は必ずしも明快に示されているとはいえない。ダイニン軽鎖との結合からは、PSD-95を含む複合体の輸送を担う機能が措定されている。DLGAP3ノックアウトマウスでは、DLGAP3が本来、強く発現する線条体の神経細胞において、[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]5型（mGluR5）が細胞膜表面に留まり、そのシグナル活性が上昇し、その結果として[[AMPA型グルタミン酸受容体]]のシグナルの抑制、[[エンドカンナビノイド]] (endocannabinoid)による異常なシナプス抑制が観察される<ref><pubmed>21715621</pubmed></ref><ref><pubmed>22090495</pubmed></ref>。この知見をもとに、DLGAP3にはmGluR5の[[エンドサイトーシス]]を制御する機能があると推論されている。[[グリア細胞]]では、Dlg1を[[ダイニン]]につなぐ作用を通じて、[[中心体]]の細胞内の位置決めに関与すると報告されている<ref><pubmed>21041448</pubmed></ref>。なお、いずれのSAPAPも[[wikipedia:JA:界面活性剤|界面活性剤]]に不溶性であるが、その不溶性はN末端に依存し、N末端を欠くGKAP (DLGAP1 variant2)は比較的可溶化されやすい。神経細胞に発現させた場合のSAPAP1 (DLGAP1 variant1)とGKAPの挙動にも、差異があると予測される。したがって、それぞれの研究で、GKAPが論じられているのか、SAPAP1が論じられているのかについて、注意を払う必要がある。