「カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ」の版間の差分

DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年月日<br>

{{box|text=　カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、細胞内[[カルシウム]]濃度が上昇した際にカルシウム[[カルモジュリン]]複合体の直接結合により活性化される、[[セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素]]である。複数の基質を[[リン酸化]]する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とする[[MLCK]]、[[eEF-2]]キナーゼなどが存在する。前者には、[[CaMKI]]、[[CaMKII]]、[[CaMKIV]]サブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、[[シナプス可塑性]]や[[遺伝子発現]]制御、[[細胞骨格]]制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。

}}

　1968年に骨格筋においてcAMPによる[[wj:グリコーゲン|グリコーゲン]]の分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、[[cAMP]]や[[cGMP]]、Ca²⁺といった[[セカンドメッセンジャー]]が[[細胞]]機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった<ref><PubMed> 22932</pubmed></ref><ref><PubMed>6312325</pubmed></ref>。Ca²⁺によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、[[ホスホリラーゼキナーゼ]]や[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] (myosin light chain kinase, MLCK)である。脳内における最初のCaMKII活性の報告は、[[シナプトソーム]]膜のCa²⁺依存的なリン酸化において、カルモジュリンが必要であるとの報告にさかのぼる<ref><PubMed> 628428</pubmed></ref>。その後、1980年代初頭に[[トリプトファン水酸化酵素]]や[[シナプシン]]Iを基質として、[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]([[Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II|Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II]], CaMKII)が同定され<ref><PubMed>7409141</pubmed></ref><ref name=ref1><PubMed> 6785753</pubmed></ref>、複数のグループにより精製分離された。また、[[CaMKI]]は、シナプシンIを基質として、CaMKIIとは異なるリン酸化部位を標的とするリン酸化酵素として、同定・分離された<ref name=ref1 /><ref><PubMed> 2411213</pubmed></ref>。次いで1989年に、[[小脳]][[顆粒細胞]]に豊富に存在する新たなCaMKとして[[CaMKIV]]が報告された<ref><PubMed>2538431</pubmed></ref>。これらの、カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ活性は、多組織に比べ脳において活性が高いことが示され、その後脳機能における研究が著しく展開され、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。

[[ファイル:Activation_mechanism_of_CaMKs_ver6.png|thumb|right|350px|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa²⁺/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca²⁺-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca²⁺/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVはリン酸化によりCa²⁺-independent activityが付与される。]]

　哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (&alpha;サブユニット), PNCK (&beta;サブユニット), CAMK1G (&gamma;サブユニット), CAMK1D (&delta;サブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa²⁺/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa²⁺/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、activation loop内のスレオニンが上流キナーゼである[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]]([[Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase]], [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa²⁺/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。また、CaMKIVはCaMKKによるリン酸化を受けると、Ca²⁺/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を発揮することが知られている<ref><PubMed>15262966</pubmed></ref>。