「チャネル病」の版間の差分

　チャネル病（チャネロパチー）はイオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは膜タンパク質の一種であり、特定の種類のイオンを通すことで細胞の電気的活動を担っている<ref>'''久保義弘、岡村康司'''<br>標準生理学 第8版 第4章　膜興奮性とイオンチャネル<br>''医学書院（東京）'':2014</ref>。そのため、興奮性細胞によって構成される脳神経系、心臓、骨格筋等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは腎臓や肺などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルが身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしていることから、チャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。

　疾患の原因であるアミノ酸の変異が同定できれば、哺乳類培養細胞等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。近年はチャネル病の患者から作成されたiPS細胞を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる<ref name=ref2><pubmed>21307850</pubmed></ref><ref><pubmed>23277474</pubmed></ref>。

　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、電位依存性ナトリウムチャネル(NaV)、電位依存性カリウムチャネル(KV)、電位依存性カルシウムチャネル(CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。

　電位依存性ナトリウムチャネルが原因となる中枢神経系の異常としては、熱性けいれんプラス(GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性のてんかんが知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちのNaV1.1(SCNA1), NaV1.2(SCNA2)、あるいはその修飾サブユニットであるNaβ1(SCNB1)に異常が生じることで引き起こされる<ref><pubmed>9697698</pubmed></ref><ref><pubmed>10742094</pubmed></ref>。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その不活性化と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な乳児重症ミオクロニーてんかんにおいても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している<ref><pubmed>11359211</pubmed></ref>。

　電位依存性カリウムチャネルは神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。軸索起始部(axon initial segment)に存在するKCNQ2とKCNQ3は、ヘテロ四量体としてMチャネルと呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の閾値が低く、静止膜電位近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも良性家族性新生児痙攣と呼ばれる疾患の原因遺伝子である<ref><pubmed>9430594</pubmed></ref><ref><pubmed>9872318</pubmed></ref><ref><pubmed>9836639</pubmed></ref>。

　電位依存性カルシウムチャネルは、それぞれのサブタイプが、細胞体、神経終末、樹状突起などに局在して機能を果たしている。この中で、P/Q型カルシウムチャネルとしても知られるCaV2.1(CACNA1A)は、シナプス前終末での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、家族性片頭痛、反復発作性失調症2型(EA2)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。

　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群はL型カルシウムチャネルの一種であるCaV1.2(CACNA1C)の機能亢進が原因のLQT8である。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず合指等の形成不全、免疫不全、自閉症などさまざまな症状を呈し、Timothy症候群と名付けられている<ref name=ref2 /><ref><pubmed>15454078</pubmed></ref>。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。

| KCNQ1 || 電位依存性K+チャネル

| AKAP9 || A-kinase アンカータンパク質

　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋のL型電位依存性カルシウムチャネルCaV1.1 (CACNA1S)、電位依存性ナトリウムチャネルNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される高カリウム性周期性四肢麻痺も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている<ref><pubmed>20869590</pubmed></ref>。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。