「サブスタンスP」の版間の差分

　サブスタンスPとは[[wikipedia:ja:ウマ|ウマ]]の脳および[[wikipedia:ja:腸管|腸管]]に存在し、[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]を下降させ、[[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]を収縮させる物質として、1931年に[[wikipedia:ja:ウルフ・スファンテ・フォン・オイラー|von Euler]]と[[wikipedia:John Gaddum|Gaddum]]によって見出され、1971年に単離された11個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。サブスタンスPは[[一次求心性ニューロン]]の一部に含まれ、[[脊髄後角]]で刺激に応じて[[神経終末]]の[[シナプス小胞]]から放出され、[[脊髄]]ニューロンで時間経過の[[遅い脱分極]]をひきおこす。

　サブスタンスPは[[タキキニン]]ファミリーに属している。同じファミリーには、[[ニューロキニンA]]（[[neurokinin A]]; [[NKA]]）、[[ニューロキニンB]]（[[neurokinin B]]; [[NKB]]）、[[ヘモキニン-1]]（[[hemokinin-1]]; [[HK-1]]）が含まれ、そのC末端に共通のアミノ酸配列、-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂を持っている。サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBは[[哺乳類]]でアミノ酸全配列が共通であるが、ヘモキニン-1は[[ヒト]]と[[マウス]]/ラット間で配列に違いがある（'''表1'''）。ヒトでは、[[Tac1]]遺伝子から選択的スプライシングによって、α, β, γ, δTac1 [[mRNA]][[スプライスバリアント]]が生成され、それぞれのmRNAからサブスタンスPが[[翻訳]]される。ニューロキニンAもTac1遺伝子に由来するが、β, γTac1 mRNAから翻訳される。ニューロキニンBはTac3遺伝子、HK-1、エンドキニンAおよびB（エンドキニンは初出ですので、一言説明をお願いいたします）はTac4遺伝子にコードされている<ref name=ref3><pubmed>24382888</pubmed></ref>。

　[[ネプリライシン]] ([[neprilysin]])、EC 3.4.24.11、別名[[エンケファリナーゼ]] ([[enkephalinase]]))、[[アミノペプチダーゼN]] ([[aminopeptidase N]], EC 3.4.11.2)や[[ペプチジルジペプチダーゼA]] ([[peptidyl dipeptidase A]], EC 3.4.15.1、別名アンギオテンシン変換酵素 ([[angiotensin converting enzyme]]))など複数の酵素で分解されて不活性化される<ref name=ref1><pubmed>7682720</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed>7529113</pubmed></ref>。

　サブスタンスPは侵害刺激を伝える[[一次求心性ニューロン]]の一部に含まれ、サブスタンスP陽性細胞は[[後根神経細胞]]の約30％を占める<ref name=ref18><pubmed>9581756</pubmed></ref>。サブスタンスP陽性細胞の約80％に[[TRPV1受容体]]が発現している<ref name=ref19><pubmed>10103088</pubmed></ref>。[[神経成長因子]]([[NGF]])を過剰発現させた[[トランスジェニックマウス]]では脊髄後角でサブスタンスPの発現が増加し、[[痛覚]]過敏hyperalgesiaを示す<ref name=ref20><pubmed>10199622</pubmed></ref>。NK1とNK2受容体は一次求心性ニューロンと脊髄後角ニューロンに発現している。従って、神経刺激等によって一次求心性神経末端で放出されたサブスタンスPは、後角ニューロンに作用するだけでなく、自己あるいは[[傍分泌]]様式で、一次求心性ニューロンにNK1受容体と共発現しているTRPV1を活性化させ、痛覚過敏に関与する<ref name=ref21><pubmed>17978048</pubmed></ref>。

　NK1受容体[[遺伝子ホモ欠失マウス]]では、通常の痛覚反応はあるが、強い侵害刺激に対する反応が減弱している<ref name=ref22><pubmed>9537323</pubmed></ref>。神経障害によって、通常では[[触覚]]を伝達する[[Aβ線維]]においてサブスタンスPが発現してくることから<ref name=ref23><pubmed>21872992</pubmed></ref>、この変化も[[神経障害性疼痛]]の発症機序の一部に関与していると考えられる。脊髄後角のNK1発現ニューロンは高次脳部位へ投射し、[[脳幹]]の下行性経路を介して脊髄の興奮性を制御する<ref name=ref24><pubmed>12402039</pubmed></ref>。一方、[[青斑核]]を起始とする下行性[[ノルアドレナリン]]含有神経は[[痛覚抑制系]]として作用しているが、青斑核細胞はNK1受容体を発現しており、サブスタンスPの青斑核への局所投与は一過性の鎮痛をおこす<ref name=ref25><pubmed>22188400</pubmed></ref>。現在のところ、[[鎮痛薬]]として臨床応用されているタキキニン受容体拮抗薬はない。

　サブスタンスPおよびニューロキニンAは[[三叉神経節]]、[[後根神経節]]や[[迷走神経]]節状神経節などの一次知覚ニューロンの一部に含まれており、これらのニューロンの末梢側および中枢側神経終末から放出される。一次求心性神経における[[活動電位]]の逆行性伝導や末梢側終末に発現するTRPV1の活性化などに伴って、末梢側神経終末から放出されたサブスタンスPやニューロキニンAは、細動脈の拡張、[[wikipedia:ja:血漿|血漿]]成分の血管外漏出、顆粒球の浸潤などを含む、[[神経原性炎症]]を惹起すると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref26><pubmed>22837035</pubmed></ref>。Tac-1欠損マウスでは、神経原性炎症が抑制される<ref name=ref27><pubmed>9537322</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:好中球|好中球]]、[[wikipedia:ja:マクロファージ|マクロファージ]]、[[wikipedia:ja:樹状細胞|樹状細胞]]および[[wikipedia:ja:Tリンパ球|Tリンパ球]]では、サブスタンスPおよびNK1受容体に発現していることが報告されており、サブスタンスP刺激によって[[サイトカイン]]、[[ケモカイン]]などの炎症を促進する物質が放出され、炎症反応が起きると考えられている。

　脳幹部にある[[孤束核]]は迷走神経の求心性入力および他の脳部位からの入力を受けて情報を統合し、[[嘔吐反射]]の遠心路に関連する部位に出力している。NK1受容体は孤束核に分布しており、サブスタンスPは孤束核ニューロンの自発発火を増強するが、この効果はNK1受容体拮抗薬で抑制される<ref name=ref28><pubmed>10214984</pubmed></ref>。孤束核は、[[制吐薬]]としてのNK1受容体拮抗薬の主な標的と考えられている<ref name=ref29><pubmed>19454547</pubmed></ref>。中枢作用に加えて、腸管の迷走神経終末に分布する末梢のNK1受容体も治療効果に関与していると考えられている<ref name=ref29 />。[[wikipedia:ja:シスプラチン|シスプラチン]]等の[[wikipedia:ja:抗がん薬|抗がん薬]]による治療において、嘔気嘔吐を抑制するために、[[セロトニン]][[5-HT3受容体]]拮抗薬と[[ステロイド]]を組み合わせた治療法に比べ、非ペプチド性経口NK1受容体拮抗薬[[wikipedia:Aprepitant|aprepitant]]を加えた3薬併用療法の優位性が認められ<ref name=ref30><pubmed>14746859</pubmed></ref>、現在臨床応用されている。

　ニューロキニンBおよびNK3の遺伝子変異（機能欠損）による[[家族性低ゴナドトロピン性性腺機能不全症]]が報告されている<ref name=ref39><pubmed>19079066</pubmed></ref>。[[漏斗]]・[[弓状核]]細胞にある[[kisspeptin]]含有ニューロンは、[[正中隆起]]のGnRH含有ニューロンを直接神経支配し、GnRHのパルス状の放出に関与している。このkisspeptinを含有する漏斗・弓状核細胞の一群では、ニューロキニンBおよび[[ダイノルフィン]]を含有し、NK3受容体も発現している。ニューロキニンBは自己あるいは傍分泌によってkisspeptin分泌を刺激しているので、ニューロキニンBあるいはNK3の機能欠損によって、kisspeptin含有ニューロンの機能不全とそれに起因する正中隆起細胞からのGnRH分泌障害が起きると考えられている<ref name=ref40><pubmed>24615662</pubmed></ref>。