「サブスタンスP」の版間の差分

　サブスタンスPは、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。類似の構造を持つペプチドと共に、タキキニンtachykininsと総称される。サブスタンスPに高親和性を持つNK₁受容体を介して、様々な細胞内情報伝達系を活性化し、複数のイオンチャネルを修飾する。サブスタンスPおよびNK<sub>1</sub受容体は、神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現している。従って痛覚、神経原性炎症、情動、報酬系等、広範囲な生理機能と疾患病態に関与している。

　サブスタンスPは[[タキキニン]]ファミリーに属している。同じファミリーには、[[ニューロキニンA]]（[[neurokinin A]]; [[NKA]]）、[[ニューロキニンB]]（[[neurokinin B]]; [[NKB]]）、[[ヘモキニン-1]]（[[hemokinin-1]]; [[HK-1]]）などが含まれ、そのC末端に共通のアミノ酸配列、-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂を持っている。サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBは[[哺乳類]]でアミノ酸全配列が共通であるが、ヘモキニン-1は[[ヒト]]と[[マウス]]/ラット間で配列に違いがある（表1）。ヒトでは、[[Tac1]]遺伝子から選択的スプライシングによって、α, β, γ, δTac1 [[mRNA]][[スプライスバリアント]]が生成され、それぞれのmRNAから[[翻訳]]された前駆体タンパク質がプロッセッシングを受け、サブスタンスPが切り出される。

　ニューロキニンAもTac1遺伝子に由来するが、β, γTac1 mRNAから翻訳される。ニューロキニンBはTac3遺伝子、HK-1は、C末端にタキキニン共通のアミノ酸配列を持つエンドキニンAおよびBと共にTac4遺伝子にコードされている<ref name=ref3><pubmed>24382888</pubmed></ref>。

　哺乳類の[[タキキニン受容体]]は[[Gタンパク質共役型受容体]]で、中西らによって[[NK1|NK₁]]、[[NK2|NK₂]]、[[NK3|NK₃]]の3種類がクローニングされ、それぞれSP、ニューロキニンA、ニューロキニンBが高い親和性を持っている<ref name=ref4><pubmed>1851606</pubmed></ref>。NK₁受容体の[[細胞内情報伝達]]経路は当初考えられていた以上に多岐に亘っている<ref name=ref3 />。[[Ca2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素|Ca²⁺／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]]（[[protein kinase C]], [[PKC]]）、[[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]（[[protein kinase A]], [[PKA]]）、[[ホスホリパーゼA2]]（[[phospholipase A2]]）の活性化だけでなく、[[Rho]]-[[ROCK]]経路を介した[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light chain kinase]]）の[[リン酸化]]や[[上皮成長因子受容体]]（[[epidermal growth factor receptor]], [[EGFR]]）の[[トランス活性化]]を介した[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]（[[mitogen-activated protein kinase]]、 [[MAPK]]）の活性化も報告されている<ref name=ref5><pubmed>10846186</pubmed></ref>。HK-1はサブスタンスPと同様にNK₁受容体に対して[[親和性]]が高く、サブスタンスPとほぼ同等の[[Ki]]を示している<ref name=ref6><pubmed>12383518</pubmed></ref>。HK-1に固有の高親和性受容体は見いだされていない。

　NK₁受容体[[遺伝子欠失マウス|遺伝子ホモ欠失マウス]]では、通常の痛覚反応はあるが、強い侵害刺激に対する反応が減弱している<ref name=ref22><pubmed>9537323</pubmed></ref>。神経障害によって、通常では[[触覚]]を伝達する[[Aβ線維]]においてサブスタンスPが発現してくることから<ref name=ref23><pubmed>21872992</pubmed></ref>、この変化も[[神経障害性疼痛]]の発症機序の一部に関与していると考えられる。

　脊髄後角のNK₁発現ニューロンは高次脳部位へ投射し、[[脳幹]]の下行性経路を介して脊髄の興奮性を制御する<ref name=ref24><pubmed>12402039</pubmed></ref>。一方、[[青斑核]]を起始とする下行性[[ノルアドレナリン]]含有神経は[[痛覚抑制系]]として作用しているが、青斑核細胞はNK₁受容体を発現しており、サブスタンスPの青斑核への局所投与は一過性の鎮痛をおこす<ref name=ref25><pubmed>22188400</pubmed></ref>。現在のところ、[[鎮痛薬]]として臨床応用されているタキキニン受容体拮抗薬はない。

　脳幹部にある[[孤束核]]は迷走神経の求心性入力および他の脳部位からの入力を受けて情報を統合し、[[嘔吐反射]]の遠心路に関連する部位に出力している。NK₁受容体は孤束核に分布しており、サブスタンスPは孤束核ニューロンの自発発火を増強するが、この効果はNK₁受容体拮抗薬で抑制される<ref name=ref28><pubmed>10214984</pubmed></ref>。孤束核は、[[制吐薬]]としてのNK₁受容体拮抗薬の主な標的と考えられている<ref name=ref29><pubmed>19454547</pubmed></ref>。中枢作用に加えて、腸管の迷走神経終末に分布する末梢のNK₁受容体も治療効果に関与していると考えられている<ref name=ref29 />。[[wikipedia:ja:シスプラチン|シスプラチン]]等の[[wikipedia:ja:抗がん薬|抗がん薬]]で誘発される嘔気嘔吐を抑制する効果に関して、[[セロトニン]][[5-HT3受容体|5-HT₃受容体]]拮抗薬と[[ステロイド]]を組み合わせた治療法に比べ、非ペプチド性経口NK1受容体拮抗薬[[wikipedia:Aprepitant|aprepitant]]を加えた3薬併用療法の優位性が認められており<ref name=ref30><pubmed>14746859</pubmed></ref>、現在臨床応用されている。

　上位中枢神経系において[[情動]]や[[不安恐怖反応]]に関与すると考えられている[[中隔野]]、[[海馬]]、[[扁桃体]]、[[視床下部]]、あるいは[[中脳中心灰白質]]にNK₁とNK₃受容体が豊富に存在している<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />。

　サブスタンスP-NK₁神経系は[[薬物依存]]や[[報酬系]]にも関わっている。[[オピオイド]]の報酬効果に関しては、[[条件付け場所嗜好性試験]]において、NK₁受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは[[モルヒネ]]による場所嗜好性の獲得が抑制され、離脱症状の一部も減少する<ref name=ref35><pubmed>10821273</pubmed></ref>。[[コカイン]]や食物の嗜好性は影響を受けないという<ref name=ref35 />。ラットにおける[[ヘロイン]]の自己投与や消費の動機付けがNK₁受容体拮抗薬で抑制される<ref name=ref36><pubmed>23303056</pubmed></ref>。またヘロインの投与で[[前頭前野]]と[[側坐核]]でNK<sub>1</sub受容体の増加が見られている<ref name=ref36 />。