「エピジェネティクス」の版間の差分

　一般的にプロモーター領域のDNAメチル化と遺伝子発現の程度はよく逆相関することが知られている<ref name="ref5" />が、DNAメチル化と遺伝子発現制御の関係は単純ではない。遺伝子構造内部のgene body領域のDNAメチル化は、[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]の制御などに関わっていると考えられている<ref><pubmed> 20613842 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22641018 </pubmed></ref>。また、メチル化されたCpG配列には、[[wikipedia:ja:メチル化CpG結合ドメインタンパク質|メチル化CpG結合ドメインタンパク質]](methyl-CpG-binding domain protein; MBD) が結合し転写を抑制する蛋白質複合体を引き寄せ、遺伝子発現の抑制が達成されると考えられている。しかしMBDの一種であり、[[レット症候群]]の責任遺伝子である[[methyl-CpG binding protein 2]] ([[MeCP2]])は、転写の抑制および活性化双方の働きを持つことが知られている<ref><pubmed> 18511691 </pubmed></ref>。  

　DNAにヒストン蛋白質が巻きついた状態の構造を[[wikipedia:ja:ヌクレオソーム|ヌクレオソーム]] (nucleosome)といい、[[wikipedia:ja:クロマチン|クロマチン]]の構成単位である。ヌクレオソームの4種類のヒストンのアミノ酸側鎖はさまざまな修飾を受け、クロマチン構造が変化することによって遺伝子発現が調節される。ヒストンのアミノ酸配列全体を通して修飾が認められるが、特に[[ヒストンテール]]と呼ばれるヒストンのN末端に位置する[[wikipedia:ja:リジン|リジン]]や[[wikipedia:ja:アスパラギン|アスパラギン]]が高頻度に[[アセチル化]]、メチル化、[[ユビキチン化]]、[[リン酸化]]および[[スモイル化]]など多様な修飾を受ける。

　メチルシトシンが[[ten-eleven translocation]] (TET)蛋白質によって酸化された[[wikipedia:ja:ヒドロキシメチルシトシン|ヒドロキシメチルシトシン]] ([[wikipedia:5-hydroxymethylcytosine|5-hydroxymethylcytosine]]; 5-hmc)<ref><pubmed> 19372391 </pubmed></ref>が脳神経系細胞に豊富に含まれることが近年明らかにされた<ref><pubmed> 19372393 </pubmed></ref>。その後、TET存在下で[[wikipedia:ja:カルボキシルシトシン|カルボキシルシトシン]]（[[wikipedia:ja:5-carboxylcytosine|5-carboxylcytosine]]; 5-cac）、[[wikipedia:ja:フォルミルシトシン|フォルミルシトシン]] ([[wikipedia:ja:5-formylcytosine|5-formylcytosine]]; 5-fc)が生成されることが報告されている<ref><pubmed> 21778364 </pubmed></ref>。これら多様なシトシン修飾は、分裂しない神経細胞における脱メチル化過程の中間産物であると考えられている。盛んに分裂する細胞では、維持メチラーゼの活性が抑制され、メチル化されていない細胞が増加することによる脱メチル化が見られ、passive demethylationと呼ばれている<ref><pubmed> 21925312 </pubmed></ref>。これに対し、5-hmcを介したシトシンへの脱メチル化は、active demethylationであると考えられており、哺乳類では確認されていなかった。

　現在提唱されているモデルでは、5-fcから5-cacに変換された後、未同定のcarboxylaseによって再びシトシンに変換されるか、5-fcあるいは5-cacが[[activation-induced cytidine deaminase]] (AID)や[[apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide]] (APOBEC)の作用によりチミンに変換され、[[thymine-DNA glycosylase]] (TDG)や他のDNA修復関連酵素群による塩基除去修復系によってシトシンに戻るモデルなどが提案されている<ref><pubmed> 19659441 </pubmed></ref>。また、多くのMBDは5-hmcに結合しないことがin vitroで示されてきたが、近年MeCP2が5-hmcに結合することが明らかにされ<ref><pubmed> 23260135 </pubmed></ref>、また、5-hmc結合蛋白質のスクリーニングも進みつつあり<ref><pubmed> 23434322 </pubmed></ref>、脱メチル化過程の中間産物以外の機能を持つことが示唆されている。