「22q11.2欠失症候群および22q11.2重複症候群」の版間の差分

　その後、これらの症候群が実は同じ染色体異常に由来することが判明したが<ref name=ref1><pubmed>2045103</pubmed></ref>　<ref name=ref2><pubmed>1349369</pubmed></ref>　<ref name=ref3><pubmed>1360769</pubmed></ref>　<ref name=ref4><pubmed>   1349199</pubmed></ref>、どの用語を使うかで学会が分裂し用語論争と先取権争いに発展した。しかしそれらの動きは患者の利益に繋がらないことから、用語をその遺伝的機序に基づき22q11欠失症候群に統一する動きがある。

　22q11欠失患者では、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、知的障害、ADHDの発症が認められ、22q11重複患者でも認知機能の低下および知的障害や自閉症スペクトラム障害が高い頻度で生じることが知られていた<ref name=ref5><pubmed>22970919</pubmed></ref>　<ref name=ref6><pubmed>22424231</pubmed></ref>。2007年および2008年に精神疾患患者のサンプルで報告されたcopy number variant（[[CNV]]）と総称される染色体変異は各精神疾患診断名の中で1%以下の割合で存在し、それゆえに他の精神疾患関連CNVと併せてrare copy number variantsと総称される。Rare copy number variantsの中にも22q11.2欠失および重複は含まれていた<ref name=ref6 />。

　それぞれの精神疾患の罹患率は年齢によっても異なり、また知的障害は自閉症スペクトラム障害とも重複する。精神疾患としては以下のものがある<ref name=ref7><pubmed>23917946</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>24577245</pubmed></ref>。

　22q11重複は一般に症状が軽く個人間で症状出現にバラツキがあり、身体症状だけでは診断が難しい。主な症状は以下のものを含む<ref name=ref9><pubmed>18707033</pubmed></ref>。

　なお、22q11重複は統合失調症の発症リスクを減少させる（発症防御因子）という報告もある<ref name=ref10><pubmed>24217254</pubmed></ref>。

　遺伝子疾患としての頻度は、9,000以上の胎児のサンプルを用いた最近の研究で、22q11.2欠失が0.34%（292人に1人）、22q11.2重複が0.16%（622人に1人）で見つかった<ref name=ref11><pubmed>25962607</pubmed></ref>。これらの推定値は、これまでに出生後のサンプルに基づいた4,000から6,000人に1人という22q11.2欠失推定値<ref name=ref12><pubmed>12837874</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>14736631</pubmed></ref>よりも高い。

　22q11.2欠失は、ヒト22番染色体長腕のq11.2領域における1コピーの欠失による。大多数においては3 Mbの欠失、残りは3 Mb 部位の内側にある1.5 Mbや2 Mb欠失、あるいは3 Mbを含みそれ大きな以上の染色体欠失である。これらの領域から離れた部位での欠失も1%以下のケースでみられる<ref name=ref14><pubmed>9106531</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>17028864</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>23245648</pubmed></ref>。22q11.2重複も、欠失と同じ部位での3 Mbあるいはその内側での 1.5 Mb重複として起こる。22q11.2欠失は両親の一方から受け継いだケースがみられるが、新規な遺伝子異常（de novo）のケースの方が多い<ref name=ref17><pubmed>   24395195</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>9350810</pubmed></ref>。一方で22q11.2重複は、逆に両親の一方から遺伝して生じる方が新規な遺伝子異常のケースより多いと推定されている<ref name=ref19><pubmed>25118001</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>18414210</pubmed></ref>。欠失や重複の起始点や終着点が同一箇所になるのは、low copy repeats（LCR）と呼ばれる染色体部位でのゲノム再編成によると考えられている。

　欠失・重複の両方で多くの同じ症状が出現することから、22q11.2での遺伝子が適正値から多くても少なくても症状を引き起こすものと考えられている。しかしながら、統合失調症は欠失では高頻度で見られるものの重複では見られないか、あるいは防御因子になることから、遺伝子量の増減が必ずしも同一症状を引き起こすものではない。さらに、22q11.2欠失・重複では症状のバラツキが大きいので、当該領域の遺伝子の表現型に与える影響は決して100%ではなく、各症状の出現には欠失・重複領域の遺伝子の他、他のゲノム領域上の遺伝子との相加的作用、相乗的相互作用が想定される。マウスでの遺伝子背景を変えた研究、また人での統合失調症のエキソーム解析の結果から、このような機序の存在が示唆されている<ref name=ref21><pubmed>24482440</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19240081</pubmed></ref>。

　ヒトでは、22q11.2欠失・重複領域内にある単一遺伝子のCNVは報告されていないため、個々の遺伝子がどの症状にどのように関与しているかについては、詳細は不明である。ただ、TBX1遺伝子の機能欠失型変異を持つ家系は数例報告されおり、これらの家系では心疾患、副甲状腺機能低下症、典型的な顔貌、知能発達遅延、自閉症スペクトラム障害、[[広汎性発達障害]]、等が高い頻度で見られることから、TBX1の22q11.2欠失症候群における一部の症状への寄与が推定されている<ref name=ref23><pubmed>24637876</pubmed></ref>。

　22q11.2領域にある遺伝子をマウスのゲノムで遺伝子操作した研究からは、各々の遺伝子の役割が推定されている。Tbx1欠損マウスは、22q11.2欠失症候群の[[心臓]]疾患をある程度再現することから<ref name=ref24><pubmed>11242110</pubmed></ref> <ref name=ref25><pubmed>11242049</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>11239417</pubmed></ref>、この遺伝子が特に心臓疾患に寄与すると考えられている。マウスでのTbx1欠損は、他にも胸腺の形成異常、口蓋裂、聴覚異常などを起こす<ref name=ref27><pubmed>15190012</pubmed></ref>。

　精神疾患に寄与するものとしては、22q11.2領域遺伝子の単独欠損マウスを用いた解析が行われている<ref name=ref7 />。Tbx1欠損マウスは、自閉症スペクトラム障害様の広汎な行動異常を引き起こす<ref name=ref28><pubmed>21908517</pubmed></ref>。Sept5欠損マウスは、社会行動に選択的な異常を示す<ref name=ref22 /> <ref name=ref29><pubmed>22589251</pubmed></ref>。認知機能の重要な要素である作業記憶は、Tbx1欠損28およびDgcr8欠損<ref name=ref30><pubmed>24904170</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>23719809</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>18469815</pubmed></ref>で異常を呈する。

　22q11.2重複については、ヒト22q11.2ゲノム領域を含んだBAC（bacterial artificial chromosome）クローンを用いて[[トランスジェニックマウス]]を作成し、複数遺伝子を過剰発現させた場合の解析が進んでいる<ref name=ref7 />。SEPT5、GP1BB、TBX1、GNB1Lを含む200 kbのヒト22q11.2相当部位を過剰発現させたマウスでは、抗精神薬で抑えられる活動量亢進を示し、社会行動の低下がみられた<ref name=ref33><pubmed>16365290</pubmed></ref>。その隣接部位190 kbの染色体領域は、TXNRD2、COMT、ARVCFを含み、この部位の過剰発現は作業記憶を選択的に障害した<ref name=ref34><pubmed>19617637</pubmed></ref>。これらの遺伝子の過剰発現が、さまざまな精神疾患のいろいろな側面に関与していると推定されている。