「プリン受容体」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年6月14日　原稿完成日：2013年XX月XX日<br>

英語名: Purinergic receptor、Purinoceptor　独：purinerge Rezeptoren　仏：récepteur purinergique

{{box|text=　プリン受容体は、アデノシンならびにATPなどヌクレオチド類をリガンドとする一群の細胞表面受容体である。アデノシンをリガンドとするP1受容体ファミリー、ATPをリガンドとするP2受容体ファミリーに分類される。P1受容体は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）で、A1、A2A、A2BおよびA3に分類される。P2受容体は、さらにリガンド依存性イオンチャネル型受容体であるP2XおよびGタンパク質共役型受容体であるP2Y受容体の2種類に分類される。それぞれの受容体を活性化するリガンドの種類や濃度、また発現組織分布や発現細胞種などが異なり、生体機能におけるサブタイプ固有の役割が徐々に明らかになってきている。}}

　プリン受容体は、[[P1受容体|P1]]および[[P2受容体]]ファミリーに分類され、P1は[[アデノシン受容体]]（adenosine receptor）、P2は[[ATP受容体]]（ATP receptor）ともいわれる<ref name=ref1><pubmed>17429044</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>18591979</pubmed></ref>。

　P2受容体は、細胞外のプリンヌクレオチド（ATP、ADP）、ピリミジンヌクレオチド（UTP、UDP）、糖ヌクレオチドなどを内因性リガンドとし、さらにP2XおよびP2Y受容体の2種類に分類される。P2X受容体は、細胞膜を2回貫通するサブユニット（7種類：P2X1～P2X7）3分子がホモあるいはヘテロ三量体を形成し、一つのチャネル（P2X受容体）となる。P2X受容体は、Na+、Ca2+およびK+いずれも通す非選択的陽イオンチャネルである。P2X7以外のP2X受容体は、1～10 μM程度の細胞外ATPにより活性化される（P2X7受容体だけは活性化本体がATP4-と考えられているため、その活性化に非常に高濃度のATP（0.1～1 mM）が必要である）。P2X1とP2X3受容体はATP刺激により急速に不活性化し、繰り返し刺激により著明な脱感作を示すが、P2X2、P2X4、P2X5、P2X7受容体はそれらが軽度である。P2Y受容体は、7回膜貫通型のGPCRで、8種類（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11〜P2Y14）に分類される。なお、本項におけるP1およびP2受容体の表記は、IUPHAR [http://www.iuphar-db.org/index.jsp 国際薬理学連合]でのデータベース掲載名に従った。

　このように細分化されたプリン受容体ではあるが、それぞれの受容体を活性化するリガンドの種類や濃度、また発現組織分布や発現細胞種などが異なり、生体機能におけるサブタイプ固有の役割が徐々に明らかになってきている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 />。

|colspan="2"|'''名称''' || '''リガンド''' || '''作用機構'''

  | colspan="2"|[[P1受容体]] || [[アデノシン]] || [[Gタンパク質共役型受容体]]

  | rowspan="2"|P2受容体 || [[P2X受容体]] || ATP || [[リガンド依存性イオンチャンネル]]

|| [[P2Y受容体]]  || [[ヌクレオチド]]

 

 

 

　Gi/Go タンパク質共役型受容体である。[[カフェイン]]の作用標的としても知られている。脳や脊髄などの中枢神経系組織に加え、心臓や腎臓、肺といった末梢組織を含む全身の様々な組織に発現している<ref name=ref3><pubmed>8234299</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>18984166</pubmed></ref>。A1受容体はP2Y1受容体とヘテロマーを形成することも知られている<ref name=ref5><pubmed>12417330</pubmed></ref>。これまでに数十種類の選択的[[作動薬]]や[[拮抗薬]]が合成され、その機能解明も進んでいる。例えば、脳において[[興奮性シナプス]]伝達を抑制的に制御していることが知られており<ref name=ref6><pubmed>23332692</pubmed></ref>、A1受容体欠損マウスの[[海馬]]においては、シナプス伝達の異常興奮が観察される<ref name=ref7><pubmed>11470917</pubmed></ref>。また、心筋の収縮力や心拍数の制御に加え、血管拡張作用、[[体温調節]]機構にも関与していると考えられている<ref name=ref7 /> <ref name=ref8><pubmed>11641103</pubmed></ref>。A1受容体欠損マウスは、てんかん症状や[[痛覚]]過敏症状、不安関連行動を呈するほか、インスリン[[分泌]]の亢進や低酸素性障害や虚血[[ストレス]]に対する抵抗性の低下が観察される<ref name=ref7 /> <ref name=ref9><pubmed>15661449</pubmed></ref>。

 

 

 

 

 

 

| {{Gene|ADORA2A}} || [[Gs alpha subunit|G_s]] → cAMP↑ ||

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

　P2X4受容体は、他のP2X受容体より[[カルシウム]]透過性が高いことが特徴である<ref name=ref50><pubmed>11171941</pubmed></ref>。また、腸管糞[[線虫]]症の駆虫薬イベルメクチンによりアロステリックにATPの作用が増強される<ref name=ref51><pubmed>12270951</pubmed></ref>。P2X4受容体は、ヒトにおいて脳や脊髄、心臓、肺、肝臓、腎臓など幅広い器官に発現している<ref name=ref52><pubmed>9016352</pubmed></ref>。[[ゼブラフィッシュ]]由来P2X4受容体の閉状態に相当するアポ型や開状態に相当するATP結合型のX線結晶構造も明らかとなっている<ref name=ref53><pubmed>19641588</pubmed></ref> <ref name=ref54><pubmed> 22535247</pubmed></ref>。細胞内での分布は、[[リソソーム]]に局在する特徴を持つが、リソソーム内腔側のP2X4受容体にある複数の糖鎖のためタンパク分解を免れている<ref name=ref55><pubmed>17940064</pubmed></ref>。脊髄のミクログリア細胞のP2X4受容体が神経障害性疼痛に重要であること<ref name=ref56><pubmed>12917686</pubmed></ref>や、マクロファージのP2X4受容体が炎症性疼痛に関与することが報告されている<ref name=ref57><pubmed>20562826</pubmed></ref>。また、血管内皮細胞に発現するP2X4受容体は血管拡張反応や血流変化により誘導される血管のリモデリングにも関与する<ref name=ref58><pubmed>16327800</pubmed></ref>。[[パロキセチン]]などの[[抗うつ薬]]がP2X4受容体に対して阻害作用を有することも認められている<ref name=ref59><pubmed>19389225</pubmed></ref>。

 

 

 

 

 

　以前はP2Zとも呼ばれていた。他のP2X受容体に比べて細胞内のC末端が非常に長いのが特徴的であり、他のタンパク質と物理的に相互作用することが報告されている<ref name=ref61><pubmed>11707406</pubmed></ref>。作動薬としてBzATP、拮抗薬としてPPADSやBBGが知れているが、最近では、多くの選択的拮抗薬（A-317491、A-438079、AZ11645373など）が開発されている<ref name=ref62><pubmed>21737531</pubmed></ref>。P2X7受容体は、マクロファージやミクログリア、単球、肥満細胞、リンパ球および表皮ランゲルハンス細胞など主に免疫系の細胞で多く発現している<ref name=ref63><pubmed>19812374</pubmed></ref>。P2X7受容体はサイトカイン産生やアポトーシスを制御することが知られ、[[アルツハイマー病]]やパーキンソン病、[[多発性硬化症]]、骨粗しょう症、神経障害性疼痛など様々な病態に関与する<ref name=ref63 /> <ref name=ref64><pubmed>22234152</pubmed></ref> <ref name=ref65><pubmed>19205927</pubmed></ref> <ref name=ref66><pubmed>15777864</pubmed></ref>。また、P2X7受容体をコードする遺伝子のコーディング配列内の変動が、マウスとヒトの両方で慢性疼痛の感受性に影響を及ぼすことも報告されている<ref name=ref67><pubmed>22447075</pubmed></ref>。P2X7受容体機能は複数の研究グループにより樹立されたP2X7遺伝子欠損マウスで解析されているが、P2X7受容体機能が完全に欠失していないものもあり、表現型の解釈には注意が必要である<ref name=ref36 />。

 

 

===P2Y受容体===

 

 

　P2Y1受容体は主にADPをリガンドとするGq/11共役型の受容体である。生体内で広範に発現し、主に上皮細胞、内皮細胞、血小板、免疫細胞や破骨細胞に発現する。P2Y1受容体欠損マウスを用いた解析から、出血時間の増加やADP誘発の血小板の凝集および血栓形成に異常が見られることから血小板の機能に重要な役割を果たしていると考えられる<ref name=ref68><pubmed>10502826</pubmed></ref> <ref name=ref69><pubmed>10606627</pubmed></ref>。また、中枢神経系において[[視床下部]]におけるP2Y1受容体の発現が食物摂取に関与することが示唆されている<ref name=ref70><pubmed>17067301</pubmed></ref>。P2Y1受容体はA1受容体とヘテロ受容体を形成し<ref name=ref5 />、海馬ニューロンからのグルタミン酸放出を抑制性に制御している<ref name=ref71><pubmed>12958212</pubmed></ref>。さらに、アストロサイトに発現するP2Y1受容体の活性化により、酸化ストレスによるアストロサイトのダメージが抑制され<ref name=ref72><pubmed>15494980</pubmed></ref>、脳虚血/再灌流時における脳障害も抑制する<ref name=ref73><pubmed>21487414</pubmed></ref>。

 

 

　ATPおよびUTPを内因性リガンドとするGq/G11共役型の受容体である。生体内で広範に発現が確認されており、主に免疫細胞、内皮細胞、上皮細胞、腎臓、骨芽細胞などで発現している。P2Y2受容体欠損マウスの解析から、神経細胞の軸索伸長や[[分化]]への関与<ref name=ref74><pubmed>16365320</pubmed></ref>や、気道上皮細胞におけるCl-の放出への関与が示唆されている<ref name=ref75><pubmed>10473606</pubmed></ref>。炎症時における神経保護作用に関する役割にも注目が集まっている<ref name=ref76><pubmed>22528682</pubmed></ref>。マクロファージでのP2Y2受容体は、アポトーシス細胞が放出するATPで刺激され、貪食によるクリアランスに関与する<ref name=ref77><pubmed>19741708</pubmed></ref> <ref name=ref78><pubmed>20664064</pubmed></ref>。現在、P2Y2受容体作動薬デヌホソル（Inspire Pharmaceuticals）が嚢胞性線維症の吸入治療薬として開発されており（フェーズⅢ、USA）<ref name=ref79><pubmed>18276176</pubmed></ref> <ref name=ref80><pubmed>21169471</pubmed></ref>、P2Y2受容体の遺伝子多型の一つが健常人に比べ嚢胞性線維症の患者において高頻度でみられることから、嚢胞性線維症の発症および治療への関与が考えられる<ref name=ref81><pubmed>17559347</pubmed></ref>。さらに、ドライアイ治療薬としてP2Y2受容体作動薬ジクアホソルナトリウム（ジクアス®点眼液3%, 参天製薬）がある。

 

 

　主にUTPをリガンドとするGq/11共役型の受容体である。腸管に豊富に発現しており、その他にも精巣、下垂体および脳などで発現が報告されている。P2Y4受容体ノックアウトマウスでは、空腸上皮からのUTP誘発のCl-の放出の消失および大腸粘膜からのUTP誘発のK+の放出が減少する<ref name=ref82><pubmed>12644577</pubmed></ref> <ref name=ref83><pubmed>15718265</pubmed></ref>。さらに、心臓の内皮細胞での発現が確認され、P2Y4受容体ノックアウトマウスにおいて心臓の[[発達障害]]が見られ<ref name=ref84><pubmed>22437266</pubmed></ref>、加えて運動能力の低下が認められる<ref name=ref85><pubmed>22865387</pubmed></ref>。中枢神経系においては、アストロサイトで発現しており、シナプス形成や再構築に重要なthrombospondin-1（TSP-1）の発現誘導に関与することが報告されている<ref name=ref86><pubmed>16754856</pubmed></ref>。