「先天性大脳白質形成不全症」の版間の差分

　Pelizaeus-Merzbacher病 (PMD)は、出生直後より知的運動発達の著明な遅れ、眼振、低緊張、痙性四肢麻痺、小脳失調、ジストニアなどを呈する小児の難治性稀少性神経疾患である。原因遺伝子[[phospholipid protein 1]] (PLP1)はXq22.2に存在する。[[wj:遺伝形式#伴性劣性遺伝|X染色体連鎖性劣性遺伝]]形式をとり、患者は基本的に男児のみである。生直後から遅くとも１カ月程度までに眼振で気づかれることが多い。生後から半年程度までは筋緊張低下の症状を呈するが、[[原始反射]]の消失が遅れ、[[Babinski反射]]は半年を超えても陽性であり、やがて[[腱反射]]の亢進も明らかになり[[一次ニューロン]]の問題を示す。小脳症状としての企図振戦は１歳過ぎには、注意深く観察すると明らかであることが多い。また、２歳頃には[[アテトーゼ]]様の異常肢位が発現してくる。

 

　このように[[中枢神経系]]の運動、運動制御系、大脳基底核のすべての症状が相次いで出現するのがこの疾患の特徴であるが、後年眼振は目立たなくなり、関節拘縮が進むと小脳症状も気づかれず、年長児で痙性と固縮をもつ[[脳性麻痺]]として診断されている例も多い。通常10〜20歳代を過ぎると症状の[[退行]]が始まり、平均寿命は30歳前後と思われる。症状の退行と平行して、画像上の脳萎縮を認める。

 

　診断は、臨床所見に加え、画像および遺伝子検査、さらに電気生理学的検査を組み合わせて行う<ref>'''井上　健，岩城明子，黒澤健司，高梨潤一，出口貴美子，山本俊至，小坂　仁'''<br>先天性大脳白質形成不全症：Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患<br>''脳と発達'':2011;43(6):435-442</ref>。画像では頭部[[MRI]]が有用かつ必須である。[[T2強調画像]]で、大脳白質にびまん性の高信号領域を認める。T2強調画像での高信号がミエリン化の遅延・停止なのか、それとも[[脱髄]]なのかの鑑別が重要である。一般的に[[脱髄性疾患]]では、T2強調画像で著しい高信号を呈する部位を認めることが多く、同部位は[[T1強調画像]]では低信号を呈する。ミエリン化不全の判断には、正常小児のミエリン化パターンを知ることが必要である。MRスペクロスコピーでは[[wj:N-アセチルアスパラギン酸|N-アセチルアスパラギン酸]]（NAA）と[[クレアチン]]の上昇、[[コリン]]の低下を認めるが、特にNAAの上昇はPelizaeus-Merzbacher病に特異的である<ref><pubmed> 11805250 </pubmed></ref>。Pelizaeus-Merzbacher病以外の先天性大脳白質形成不全症では、基底核萎縮、小脳萎縮などの所見を合併することがある。

　PLP1遺伝子解析においては、変異の多様性を念頭に置き、異なる検査方法を組み合わせる必要がある。PLP1[[wj:遺伝子重複|重複]]は、[[定量的PCR法]]や[[細胞増殖#細胞周期|間期]]核[[FISH]]法などにより正常の２倍量のPLP1の存在により確認できる。また、新たな技術として[[MLPA]]（[[multiplex ligation-dependent probe amplification]]）や[[アレイCGH]]（[[microarray-based comparative genomic hybridization]]）などでも診断可能である。MLPAはすべてのエクソンについての定量解析が可能であるため、部分重複も検出可能である。アレイCGHでは、網羅的な解析が可能である点が特徴である。高密度アレイを用いれば、重複のサイズも同定できるため、得られる[[情報量]]が多い。これらの方法は、保因者診断にも用いることができる。[[点変異]]の検出には、各[[エクソン]]を[[PCR]]増幅後に直接塩基配列決定法を用いて解析する。欠失はそのサイズによって検出の可否が異なるが、通常欠失領域のエクソンはMLPAやPCRで増幅されないため、比較的容易に同定できる。FISH、アレイCGHも有効であるが、小さな部分欠失は検出できないことがあるので注意が必要である。

　電気生理学的検査は、画像診断や遺伝子解析に比べると特異性に劣るが、MRIでの髄鞘形成不全の描出が難しい生後６ヶ月までの時期には診断的有用性が高い。[[聴覚脳幹反応]]において、II波以降の潜時の延長が見られる。Pelizaeus-Merzbacher病では[[ニューロパチー]]の合併は通常認めないが、PLP1のnull変異の症例では軽度から中等度の[[神経伝導]]速度の低下を認めることが多い。また、イントロンの[[スプライス変異]]の症例では、比較的重度のPelizaeus-Merzbacher病例であっても神経伝導速度が低下することがある。Pelizaeus-Merzbacher病以外の先天性大脳白質形成不全症の症例では、ニューロパチーを合併する疾患もあるため（'''表1'''）、神経伝導速度の測定は積極的に実施していくことが望ましい。

[[Image:MutationPMD.png|thumb|400px|'''図1.Pelizaeus-Merzbacher病の表現型、変異と分子病態<br>'''Pelizaeus-Merzbacher病の臨床像は重症の先天型から軽症の痙性対麻痺２型まで、幅広いスペクトラムを呈する。変異の種類と表現型の間にある程度の相関を有する。また変異の種類によって異なる細胞病態を呈する。点変異によりアミノ酸置換を来した変異PLP1蛋白質は、小胞体（ER）に蓄積することによって小胞体ストレスを誘導する。過剰な小胞体ストレスによりunfolded protein response（UPR）の細胞死シグナル経路が活性化されると、オリゴデンドロサイトは死に至る。遺伝子重複によって過剰産生された野生型PLP1蛋白質は、正常に膜輸送されるが、その後コレステロール（chol）に結合して後期エンドソーム・リソソーム（E/L）に蓄積するが、細胞死に至る細胞分子病態は不明である。遺伝子欠失などのnull変異は、疾患スペクトラムの中では軽症型となる痙性対麻痺を呈する。PLP1の欠損は、髄鞘化そのものには大きな影響を及ぼさないが、PLP1が欠落している髄鞘は脆弱で壊れやすい。]]

　中枢神経系のミエリンが広範かつび漫性に欠落することがPelizaeus-Merzbacher病の一次的な組織学的病因である。オリゴデンドロサイトは広く脱落する。一方で、[[軸索]]は比較的保たれている。一部、皮質直下のUファイバーに島状にミエリン化を認める（tigroidと呼ばれる）。

 

　[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]から成熟オリゴデンドロサイトへの分化に伴うミエリン化の開始と同時に、オリゴデンドロサイトが急速に細胞死に陥ることが各PLP1変異の共通の細胞病態であるが、細胞死を引き起す分子病態はPLP1の変異の種類によって異なり、それに応じて臨床型や重症度も異なるので、その理解は重要である<ref><pubmed> 15627202 </pubmed></ref>（'''図1'''）。

　遺伝子重複はXq22.2付近の中間部重複により、PLP1のコピー数が増え、正常配列のPLP1の発現量が増加することによって、ミエリン形成不全をきたすと考えられる。この病態を[[遺伝子量効果]] [[gene dosage effect]]と呼ぶ。重複ゲノム領域の大きさは、数十Kbから数Mbに及ぶが、最も頻度が高いのは500Kb前後の重複である。付近のPLP1以外の遺伝子も重複しているが、数Mbに渡る大きな重複でない限り、重症度や臨床症状への影響はない。PLP1重複の臨床表現型には幅があるものの、典型的には最も頻度が高い古典型Pelizaeus-Merzbacher病を呈する（'''図1'''）。稀に3重複の症例の報告があり、重症の表現型をとる。細胞病態の詳細は不明であるが、過剰発現したPLP1蛋白質は細胞内で[[コレステロール]]と結合したまま、[[後期エンドソーム]]／[[リソソーム]]に蓄積することが明らかになっており、脂質に関連した分子病態が示唆されている<ref><pubmed> 11956232 </pubmed></ref>。

　点変異は、重症（先天型）から軽症（SPG2）まで幅広い臨床像を呈する（'''図1'''）。変異はしばしば家系に特異的で、頻度の高い共通変異や[[創始者効果]]はない。[[アミノ酸]]置換の細胞病態として、 [[折りたたみ異常]]を来した変異体PLP1が[[小胞体]]に蓄積して惹起する[[小胞体ストレス]]の関与が知られている<ref><pubmed> 12441049 </pubmed></ref>。細胞は小胞体ストレスに対する防御機構 unfolded protein response (UPR)を誘導するが、過剰な蓄積によりUPRが破綻し、[[アポトーシス]]誘導経路が活性化され、最終的に死に陥る。また、PLP1以外の[[分泌]]・膜蛋白質の輸送障害を引き起すことも明らかになっている<ref><pubmed> 23344956 </pubmed></ref>。疾患の重症度と変異部位のアミノ酸残基の進化上の保存度の間に関連性が示唆されているが、生物学的な実証はされていない。

　PLP1遺伝子の機能喪失型（null）変異は稀であるが、臨床症状が特徴的であるので、注意を要する。原因変異は、PLP1ゲノム領域の全長あるいは部分欠失、[[翻訳]]領域内のナンセンス変異や一部のスプライス変異などが含まれる。臨床症状は、軽症型でしばしばSPG2と診断される。軽度の脱髄型あるいは混合型ニューロパチーを合併する。保因者女性に幼児期発症の痙性対麻痺や成人期発症の歩行障害や認知障害などの症状を認める（症候性保因者）ため、一見、優性遺伝形式の様に見えることがある。PLP1の欠損はミエリン形成そのものへの影響は少ないが、PLP1が欠落したミエリンは不安定で壊れやすい。一方、より重症の表現型となる重複や点変異は、[[機能獲得型変異]]と考えられており、オリゴデンドロサイトの細胞死を誘導する結果、重度のミエリン形成不全を来す（図１）。

　[[リハビリテーション]]や適切な装具の使用、呼吸や栄養の管理、筋弛緩剤や抗痙攣薬などの対症療法が現在の医療的ケアの中心になっている。これらの対症療法の進歩により、Pelizaeus-Merzbacher病患者の予後は著明に改善している。全般的に先天性大脳白質形成不全症患者では、[[知的障害]]に運動障害を伴うことから、脳性麻痺児と同様の療育を受けることが実際的である。[[てんかん]]様発作は25％程度の患者に認めるが、Pelizaeus-Merzbacher病患者では実際に[[脳波]]異常を伴うことは少ない。治療は一般的な小児のてんかんの治療法に基づく。全身性のジストニアに関しては[[筋弛緩薬]]や[[抗痙縮剤]]、局所性のジストニアでは[[ボツリヌス毒素]]を用いる。股関節の[[痙性脱臼]]は、[[w:大腿骨|大腿骨]]が内転・内旋・屈位になりやすいためにおこる。外転位保持夜間装具が必要となる場合がある。高度例では整形外科的な[[w:腸腰筋|腸腰筋]]延長・切離術をおこなう。呼吸障害に関しては、[[w:喉頭|喉頭]][[w:咽頭|咽頭]]機能不全のために、[[w:誤嚥性肺炎|誤嚥性肺炎]]を起こしやすい。また経口摂取が難しい症例では、経[[w:胃管|胃管]]あるいは[[w:胃瘻|胃瘻]]からの栄養補給が行われる。筋緊張亢進のために、胃食道逆流を伴う症例では、[[w:噴門形成術|噴門形成術]]を併用する。

　現在までに疾患に対する根治的な治療法はないが、基礎研究および治験レベルでは、疾患の分子細胞病態を標的とした治療法の試みが行われている。点変異に対しては、[[マウス]]モデルや[[培養細胞]]を用いた研究で、[[クルクミン]]や[[クロロキン]]などが部分的に有効と報告された<ref><pubmed> 22436581 </pubmed></ref><ref><pubmed> 24521562 </pubmed></ref>。また、重複に対しては、高コレステール食がミエリン化を促進することが報告された<ref><pubmed> 22706386 </pubmed></ref>。幹細胞移植による再生医療は、先天性大脳白質形成不全症に対する有望な治療法として期待されている。モデルマウスを用いた報告はこれまでにもなされていたが、最近、米国において患者に対する[[神経幹細胞]]の移植治療が試験的に行われ、その安全性と部分的な治療効果が報告された<ref><pubmed> 23052294 </pubmed></ref>。

　本邦における全国疫学調査によると、先天性大脳白質形成不全症の有病率は人口10万人（1~19歳）当たり0.78人である<ref><pubmed> 24532200 </pubmed></ref>。Pelizaeus-Merzbacher病の罹患率は男児10万出生当たり1.4人であった。また、この調査でもPelizaeus-Merzbacher病は最も頻度の高いことが明らとなり、その推定罹患率は男児10万出生当たり1.45人であった。遺伝学的検査を受けた先天性大脳白質形成不全症患者のうち、62%でPLP1遺伝子の変異が同定されていた。