9,444
回編集
「Gタンパク質共役型受容体」の版間の差分
ナビゲーションに移動
検索に移動
細
編集の要約なし
細編集の要約なし |
細編集の要約なし |
||
| 21行目: | 21行目: | ||
== 分類 == | == 分類 == | ||
[[ヒト]]では800種以上のGPCRが見つかっており、その半数は[[感覚]]（[[嗅覚]]、[[味覚]]、[[視覚]]、[[フェロモン]]）に対する[[受容体]]である。残りの半数の内、3分の2はその他の様々な生理機能（神経系、[[内分泌]]系）に関与し、3分の1は生理的なリガンドが不明もしくは機能不明な[[オーファン受容体]]（orphan receptor）である<ref><pubmed> 26582914 </pubmed></ref>。これまでに様々な方法で分類が試みられているが、ここでは代表的なクラスの概要を説明する。 | |||
=== クラス A: ロドプシン様受容体 === | === クラス A: ロドプシン様受容体 === | ||
N末端の細胞外領域が比較的短く、複数個の膜貫通領域によってリガンド結合部位が形成される。全GPCRの85% | N末端の細胞外領域が比較的短く、複数個の膜貫通領域によってリガンド結合部位が形成される。全GPCRの85%を占める古典的なGPCRであり、[[ロドプシン]]、[[アドレナリン受容体]]、[[ムスカリン性アセチルコリン受容体]]、[[嗅覚受容体]]などを含む。クラスA受容体はさらにリガンドの種類によってA1-A19のサブグループに分けられている。 | ||
クラス A のGPCRに保存されているアミノ酸配列として3つ目の膜貫通領域の細胞質側に位置するE/DRY（Asp/Glu, Arg, Tyr）モチーフがある。ロドプシンの結晶構造解析により、E/ | クラス A のGPCRに保存されているアミノ酸配列として3つ目の膜貫通領域の細胞質側に位置するE/DRY（Asp/Glu, Arg, Tyr）モチーフがある。ロドプシンの結晶構造解析により、E/DRYモチーフのアルギニン（塩基性アミノ酸）は6番目の膜貫通領域の細胞質側に位置する保存された酸性アミノ酸（[[グルタミン酸]]／[[アスパラギン酸]]）と非共有結合（イオンロック；ionic lock）を作り、不活性型の構造を取ることが報告されている。これらの受容体ではE/DRYモチーフに変異を加えると恒常的に活性化状態を示す。一方で、恒常的活性化状態をとらない受容体も存在し、リガンド結合の変化、Gタンパク質シグナルの変化等を示す受容体も存在するが、E/DRYモチーフが受容体の機能に需要なのには変わりない<ref><pubmed> 12627940 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17192495 </pubmed></ref>。 | ||
=== クラス B: セクレチン様受容体 === | === クラス B: セクレチン様受容体 === | ||
N末端側の細胞外領域が長くリガンド結合部位を形成する。[[セクレチン様]]と[[Adhesion型GPCR]]の2つのサブグループに分けられる。セクレチン様受容体には[[セクレチン]]、[[グルカゴン]]、[[グルカゴン様ペプチド]]（GLP）、[[カルシトニン]]、[[副甲状腺ホルモン]]等のペプチドホルモンに結合する受容体がある。一方で、Adhesion型GPCRは巨大なN末端部位に様々なドメイン構造を持ち細胞外マトリックスとの相互作用が示唆されているが、その多くはリガンドが不明である<ref><pubmed> 23863939 </pubmed></ref>。 | |||
=== クラス C: 代謝型グルタミン酸受容体 === | === クラス C: 代謝型グルタミン酸受容体 === | ||
[[代謝型グルタミン酸受容体]]の他に、[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]、[[カルシウム感知受容体]]、[[味覚受容体]]がこのクラスに含まれる。N末端側の細胞外領域に[[Venus flytrap（VFT）ドメイン]]を持ち<ref><pubmed> 10224098 </pubmed></ref>、さらに、GABA<sub>B</sub>受容体以外は[[システインリッチ（CRD）ドメイン]]構造を持つ<ref><pubmed> 24305054 </pubmed></ref>。細胞外領域に結合する生理的リガンド（orthosteric ligand）に加えて、膜貫通領域部位に結合し受容体の活性状態を変化させる[[アロステリックリガンド]]（allosteric ligand）を持つ受容体も報告されている<ref><pubmed> 23903222 </pubmed></ref>。 | |||
=== クラス F: Frizzled/Smoothened === | === クラス F: Frizzled/Smoothened === | ||
[[Wnt]]シグナルを活性化する[[Frizzled]]と[[ヘッジホッグ]]シグナルを活性化する[[Smoothened]]が含まれる。 | |||
== | == 翻訳後修飾による調節 == | ||
GPCRは細胞質膜を貫通する7つのαへリックス構造をもち、N末端側が細胞外にC末端側が細胞内に存在し、3つの細胞外ループ（Extracellular loop; ECL1/2/3）と3つの細胞内ループ（Intracellular loop; ICL1/2/3）を持つ。数多くの翻訳後修飾によるGPCRの機能調節が報告されており、以下に代表的なものをあげる。ただし、800種以上あるGPCRの中には例外も存在する。 | GPCRは細胞質膜を貫通する7つのαへリックス構造をもち、N末端側が細胞外にC末端側が細胞内に存在し、3つの細胞外ループ（Extracellular loop; ECL1/2/3）と3つの細胞内ループ（Intracellular loop; ICL1/2/3）を持つ。数多くの翻訳後修飾によるGPCRの機能調節が報告されており、以下に代表的なものをあげる。ただし、800種以上あるGPCRの中には例外も存在する。 | ||
=== 糖鎖修飾 === | === 糖鎖修飾 === | ||
多くのGPCRのN末端領域と細胞外ループは[[糖鎖修飾]]を受ける。最もよく知られているのがN型グリコシル化で受容体タンパク質の合成過程において[[粗面小胞体]]で[[オリゴ糖トランスフェラーゼ]]によって付加される。[[N型グリコシル化]]のコンセンサス配列はAsn-X-Ser/Thr（XはPro以外のアミノ酸）であり、[[アスパラギン]]（Asn）に修飾を受ける<ref><pubmed> 6847620 </pubmed></ref>。多くのクラスAのGPCRでは1～複数個の、クラスB及びクラスCのGPCRではそれより多くの糖鎖修飾付加が報告されており<ref><pubmed> 10465525 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25981296 </pubmed></ref>、細胞質膜上への発現や輸送、リガンドとの結合、Gタンパク質との結合<ref><pubmed> 26100877 </pubmed></ref>等への影響が報告されている。 | |||
=== ジスルフィド結合 === | === ジスルフィド結合 === | ||
クラスAのGPCRではN末端細胞外領域と細胞外ループに、クラスBやクラスCでは細胞外領域のドメイン内部において2つの[[システイン]]残基間の[[wikipedia:ja:共有結合|共有結合]]（[[wikipedia:ja:S-S結合|S-S結合]]）が複数存在する。[[wikipedia:ja:ジスルフィド結合|ジスルフィド結合]]は[[小胞体]]で[[タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ]]を介して行われ、受容体の構造の安定化、細胞外ドメインの形成、リガンドの結合等に関与する<ref><pubmed> 25981296 </pubmed></ref>。 | |||
=== パルミトイル化 === | === パルミトイル化 === | ||
多くのGPCRでは7番目の膜貫通領域直近のC末端側領域に存在する保存されたシステイン残基が[[S-パルミトイル化]]修飾を受ける。S-パルミトイル化修飾とは[[wikipedia:ja:飽和脂肪酸|飽和脂肪酸]]である[[wikipedia:ja:パルミチン酸|パルミチン酸]]（ C<sub>16</sub>H<sub>32</sub>O<sub>2</sub>）がシステイン残基の[[wikipedia:ja:チオール基|チオール基]]に[[wikipedia:ja:チオエステル結合|チオエステル結合]]で付加される可逆的な修飾であり、細胞質側に存在する[[DHHCタンパク質]]ファミリーを介する<ref><pubmed> 20168314 </pubmed></ref>。多くはC末端領域に1～3個のパルミトイル化修飾が見つかっておりパルミトイル化されたC末端領域は新たな細胞内ループを形成する。パルミトイル化修飾によるGPCRの機能調節は多岐に渡り、各受容体によって異なるが、受容体の成熟、[[細胞質膜]]へ発現や輸送、Gタンパク質との結合への影響、[[脱感作]]や[[インターナリゼーション]]に関与することが報告されている<ref><pubmed> 19131499 </pubmed></ref>。 | |||
=== リン酸化 === | === リン酸化 === | ||
多くのGPCRは細胞内ループと細胞質側に位置するC末端側領域に[[リン酸化]]修飾を受ける[[セリン]]、[[トレオニン]]残基を持つ。リガンドと結合した受容体はGタンパク質または、他の結合タンパク質を介して下流にシグナルを伝達し、活性化した[[タンパク質リン酸化酵素]]（[[タンパク質リン酸化酵素A]]；[[PKA]]、[[タンパク質リン酸化酵素C]]；[[PKC]]、[[Gタンパク質共役型受容体キナーゼ]]；[[GRK]]等）によりリン酸化修飾される。 | |||
=== その他 | 一般的にリン酸化された受容体は構造変化、もしくは、[[βアレスチン]]と結合することでGタンパク質との結合を阻害されGタンパク質を介したシグナルは収束し脱感作する。また、βアレスチンと結合した受容体は[[クラスリン]]と結合しエンドサイト―シスによって細胞質膜上より取り除かれる。 | ||
一つの受容体は、通常複数のリン酸化酵素によって複数の部位にリン酸化修飾を受け、これはリガンドの種類や活性化時間、組織・細胞種によっても大きく異なる。リン酸化修飾を介した受容体の機能調節は多岐に渡り、一か所のリン酸化修飾ではその調節機能の説明が難しく、リン酸化修飾パターンを「バーコード」として認識するモデルが提唱されている<ref><pubmed> 21868357 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21177246 </pubmed></ref>。 | |||
=== その他 === | |||
その他にもGPCRは多彩な翻訳後修飾が報告されており、[[ユビキチン]]化による受容体の分解や細胞内輸送、[[SUMO]]化による受容体の安定性の向上等がある。 | |||
== GPCRシグナル経路 == | == GPCRシグナル経路 == | ||
| 60行目: | 64行目: | ||
==== G<sub>α</sub>シグナリング ==== | ==== G<sub>α</sub>シグナリング ==== | ||
Gαには多くの組織に分布する4つのサブクラス（[[Gαs|G<sub>αs</sub>]]、[[Gαi/o|G<sub>αi/o</sub>]]、[[Gαq/11|G<sub>αq/11</sub>]]、[[Gα12/13|G<sub>α12/13</sub>]]）と、感覚器に特異的に発現する[[Gαolf|G<sub>αolf</sub>]]（嗅覚ニューロン）、[[Gαt|G<sub>αt</sub>]]（[[トランスデューシン]]；[[視細胞]][[網膜]][[桿体]]・[[錐体]][[外節]]）、[[Gαgust|G<sub>αgust</sub>]]（[[ガストデューシン]]；[[味細胞]]）がある。下記にアドレナリン受容体とヒスタミン受容体の例をあげているが、このように同じリガンドで活性化される同ファミリー受容体においても、共役するG<sub>α</sub>タンパク質の違いが細胞応答の違いを生み出す。<br /> | |||
* <big>G<sub>s</sub> ファミリー</big> <br /> | * <big>G<sub>s</sub> ファミリー</big> <br /> | ||