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<font size="+1">山崎 世和</font><br> | |||
''イェール大学''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br> | |||
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同義語：コーニションホモログ | |||
英語名: Cornichon, Cornichon homolog | 英語名: Cornichon, Cornichon homolog | ||
英略称: CNI, CNIH | 英略称: CNI, CNIH | ||
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Cornichon、Cornichon homolog (CNIH) | Cornichon、Cornichon homolog (CNIH)は酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed></pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed></pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
}} | }} | ||
==イントロダクション== | ==イントロダクション== | ||
cornichon（cni）の[[ショウジョウバエ]] | cornichon（cni）の[[ショウジョウバエ]]変異体は、gurken（grk、TGF様成長因子）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed></pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、背足付属器（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・[[分泌]]を制御する<ref name=ref1 />。 | ||
一方で近年、[[哺乳類]]のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）が[[イオンチャネル]]共役型のAMPA型[[グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。 | |||
==構造== | ==構造== | ||
Cornichonとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpred)。図1にCNIH2の模式図を示す。 | |||
==ファミリー== | ==ファミリー== | ||
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、[[線虫]]ではCornichon-1（CNI-1）の1つ4、ショウジョウバエではCornichon（CNI）とCornichon | 哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、[[線虫]]ではCornichon-1（CNI-1）の1つ4、ショウジョウバエではCornichon（CNI）とCornichon related（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、酵母においてこれらと相同性の高い分子としてErv14pが知られている<ref name=ref6><pubmed></pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。 | ||
==分布== | ==分布== | ||
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、小胞体と[[ゴルジ体]] | 酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、小胞体と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref6 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref7><pubmed></pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損[[マウス]]がAMPA受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3の脳内分子局在は示されていない。 | ||
組織レベルでは、 哺乳類では内在性[[mRNA]] | 組織レベルでは、 哺乳類では内在性[[mRNA]]の発現が、CNIH2/3は脳において、CNIH1は末梢の様々な組織において<ref name=ref8><pubmed></pubmed></ref>、それぞれ[[ノザンブロット]]、in situ hybridizationによって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref9><pubmed></pubmed></ref>、これはin situ hybridizationの結果と一致する 。また、内在性[[プロモーター]]を用いた[[トランスジェニック動物]]によって、生殖細胞系・胚濾胞上皮細胞・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、GLR-1陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。 | ||
==機能== | ==機能== | ||
哺乳類においてCNIH2/ | 哺乳類においてCNIH2/3がAMPA受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref3 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニットTARP（Transmembrane AMPA receptor regulatory protein）の海馬アイソフォームであるTARPγ-8とともに図のような3者AMPA受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。 | ||
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその受容体torpedoの変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed></pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。 | |||
===CNIH2/3欠損マウス=== | ===CNIH2/3欠損マウス=== | ||
CNIH2/ | CNIH2/3の条件付き遺伝子欠損マウスが作出、解析されている<ref name=ref3 />。Cre組換え酵素発現AAVの導入、またはNex-CreによってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。 | ||
===線虫cni-1変異体=== | ===線虫cni-1変異体=== | ||
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これは[[グルタミン酸]] | 線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これは[[グルタミン酸]]受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。 | ||
==関連項目== | ==関連項目== | ||